Ein Naturprodukt ist eine chemische Verbindung oder ein Stoff, der von einem lebenden Organismus produziert wird, also in der Natur vorkommt . Im weitesten Sinne ist ein Naturprodukt jeder vom Leben produzierte Stoff . Naturstoffe können auch durch chemische Synthese ( Semi- und Totalsynthese ) hergestellt werden und spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der organischen Chemie durch die Bereitstellung schwieriger Syntheseziele. Der Begriff „Naturprodukt“ wurde auch für kommerzielle Zwecke auf Kosmetika, Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel aus natürlichen Quellen ohne Zusatz von künstlichen Zutaten erweitert .
Aufgrund technischer Verbesserungen (Programme bis zu Speed - Screening , technische Trennung und Isolierung ) die Zahl der Naturprodukte zu Beginn des entdeckten, XXI ten Jahrhundert über eine Million. 50 bis 60 % dieser Verbindungen werden von Pflanzen produziert und etwa 5 % sind mikrobiellen Ursprungs. 20 bis 25 % dieser Produkte sind natürliche bioaktive Verbindungen und fast 10 % werden aus Mikroorganismen isoliert (22.500 davon stammen 9.000 aus Pilzen ).
In der organischen Chemie beschränkt sich die Definition von Naturstoffen in der Regel auf gereinigte organische Verbindungen, die aus natürlichen Quellen isoliert werden und auf primären oder sekundären Stoffwechselwegen hergestellt werden . Im Bereich der medizinischen Chemie beschränkt sich die Definition oft auf Sekundärmetaboliten. Sekundärmetaboliten sind nicht überlebenswichtig, bieten aber den Organismen, die sie produzieren, einen evolutionären Vorteil. Viele Sekundärmetaboliten sind zytotoxisch und wurden während der Evolution zur Verwendung als "chemische Kampfstoffe" gegen Beutetiere, Räuber und konkurrierende Organismen ausgewählt und optimiert .
Naturstoffe können als traditionelle Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten eine positive therapeutische Wirkung haben, die das Wissen liefern, die Wirkstoffe als Leitsubstanzen (in) für die Wirkstoffforschung (in) zu extrahieren . Obwohl Naturprodukte viele der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenen Medikamente inspiriert haben , hat ihre Entwicklung (in) aus natürlichen Quellen die Aufmerksamkeit der Pharmaunternehmen zum Teil aufgrund des unzuverlässigen Zugangs und der unzuverlässigen Versorgung, der Probleme des geistigen Eigentums , der Saison oder Umweltvariabilität in der Zusammensetzung und Verlust von Quellen durch die zunehmende Rate des Artensterbens .
Die breiteste Definition eines Naturprodukts ist, dass es alles ist, was vom Leben produziert wird, einschließlich biotischer Materialien ( z. B. Holz, Seide), biologischer Ausgangsmaterialien (z. B. Biokunststoffe , Maisstärke ), Körperflüssigkeiten (z. B. Milch , Pflanzenausscheidungen ) und andere natürliche Materialien ( zB Erde , Holzkohle ). Eine restriktivere Definition eines Naturprodukts besagt, dass es sich um eine organische Verbindung handelt, die von einem lebenden Organismus synthetisiert wird. Der Rest dieses Artikels beschränkt sich auf diese engere Definition.
Naturstoffe können wie unten beschrieben nach ihrer biologischen Funktion, ihrem Biosyntheseweg oder ihrer Quelle klassifiziert werden.
Nach Albrecht Kossels ursprünglichem Vorschlag von 1891 werden Naturstoffe häufig in zwei große Klassen eingeteilt: Primär- und Sekundärmetaboliten. Primärmetaboliten haben eine intrinsische (eigene) Funktion, die für das Überleben des sie produzierenden Organismus essentiell ist. Im Gegensatz dazu haben Sekundärmetaboliten eine extrinsische (externe) Funktion, die hauptsächlich andere Organismen betrifft. Sekundäre Metabolite sind nicht überlebenswichtig, aber sie erhöhen die Wettbewerbsfähigkeit des Organismus in seiner Umgebung. Aufgrund ihrer Fähigkeit, biochemische Wege und Signalübertragungswege zu modulieren , haben einige Sekundärmetaboliten nützliche medizinische Eigenschaften.
Naturstoffe, insbesondere im Bereich der organischen Chemie , werden oft als Primär- und Sekundärmetaboliten definiert. Eine restriktivere Definition, die Naturstoffe auf Sekundärmetaboliten beschränkt, wird häufig in den Bereichen Medizinalchemie und Pharmakognosie verwendet .
Primärmetabolite im Sinne von Kossel sind Bestandteile der lebensnotwendigen Grundstoffwechselwege. Sie sind mit wesentlichen zellulären Funktionen wie der Nährstoffaufnahme, der Energieproduktion sowie dem Wachstum und der Entwicklung verbunden. Sie haben eine breite Artenverteilung, die viele Stämme und oft mehr als ein Königreich umfasst . Zu den primären Metaboliten gehören Kohlenhydrate, Fette, Aminosäuren und Nukleinsäuren, die die Bausteine des Lebens sind.
Zu den primären Metaboliten, die an der Energieproduktion beteiligt sind, gehören respiratorische und photosynthetische Enzyme . Enzyme wiederum bestehen aus Aminosäuren und oft nicht-peptidischen Cofaktoren, die für die enzymatische Funktion essentiell sind. Auch die Grundstruktur von Zellen und Organismen besteht aus Primärmetaboliten. Dazu gehören Zellmembranen (zB Phospholipide ), Zellwände (zB Peptidoglycan oder Chitin ) und Zytoskelette (Proteine).
Zu den enzymatischen Cofaktoren der Primärmetaboliten zählen Mitglieder der Vitamin B-Familie . Das Vitamin B1 als Thiamindiphosphat ist ein Coenzym für die Pyruvat-Dehydrogenase , die 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase und die Transketolase, die alle am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt sind. Das Vitamin B2 (Riboflavin) ist ein Bestandteil des FMN und FAD , die für viele Redox- Reaktionen benötigt werden . Das aus Tryptophan synthetisierte Vitamin B3 (Nikotinsäure oder Niacin) ist ein Coenzym-Bestandteil NAD+ und NADP+ , die wiederum benötigt werden, um Elektronen in den Krebs-Zyklus , die oxidative Phosphorylierung , sowie viele andere Redoxreaktionen zu transportieren. Das Vitamin B5 (Pantothensäure) ist Bestandteil von Coenzym A , einem Grundbaustein des Kohlenhydrat- und Aminosäurestoffwechsels sowie der Fettsäurebiosynthese und Polyketide. Das Vitamin B6 (Pyridoxol, Pyridoxal und Pyridoxamin) ist als Pyridoxal-5'-Phosphat Cofaktor für viele Enzyme, insbesondere die am Aminosäurestoffwechsel beteiligte Transaminase. Das Vitamin B12 (Cobalamin) enthält einen Ring Corrin Struktur ähnlich die Porphyrin und ist ein essentielles Coenzym für den Katabolismus von Fettsäuren und für die Biosynthese von Methionin .
Die DNA und RNA , die die genetischen Informationen speichern und übertragen, bestehen aus primären Metaboliten von Nukleinsäuren.
Die ersten Botenstoffe sind Signalmoleküle, die den Zellstoffwechsel oder die Differenzierung steuern . Zu diesen Signalmolekülen gehören Hormone und die Wachstumsfaktoren wiederum bestehen aus Peptiden, biogenen Aminen , Steroidhormonen , Auxinen , Gibberellinen usw. Diese ersten Botenstoffe interagieren mit Zellrezeptoren, die aus Proteinen bestehen. Zelluläre Rezeptoren aktivieren wiederum Second Messenger, die die extrazelluläre Botschaft an intrazelluläre Ziele weiterleiten. Zu diesen Signalmolekülen gehören primäre Metaboliten, zyklische Nukleotide (en) , Diglyceride usw.
Im Gegensatz zu Primärmetaboliten sind Sekundärmetaboliten nicht essentiell und nicht unbedingt überlebensnotwendig. Zudem weisen Sekundärmetabolite im Allgemeinen eine enge Artenverteilung auf.
Sekundärmetaboliten haben ein breites Spektrum an Funktionen. Dazu gehören Pheromone, die als soziale Signalmoleküle mit anderen Individuen derselben Art fungieren, Kommunikationsmoleküle, die symbiotische Organismen anziehen und aktivieren , Wirkstoffe, die Nährstoffe auflösen und transportieren (wie Siderophore ) und konkurrierende Waffen (wie Abwehrmittel , Gifte und Toxine ), die werden gegen ihre Konkurrenten, Beute und Raubtiere eingesetzt. Bei vielen anderen Sekundärmetaboliten ist die Funktion unbekannt. Eine Hypothese ist, dass sie der Organisation, die sie produziert, einen Wettbewerbsvorteil verschaffen. Nach einem anderen Gesichtspunkt haben diese Sekundärmetaboliten in Analogie zum Immunsystem keine spezifische Funktion, aber es ist wichtig, dass die Maschinen vorhanden sind, um diese verschiedenen chemischen Strukturen zu produzieren, und daher werden einige Sekundärmetaboliten hergestellt und ausgewählt für es.
Allgemeine Strukturklassen von Sekundärmetaboliten umfassen Alkaloide , Phenylpropanoide , Polyketide und Terpenoide , die im Abschnitt über die Biosynthese unten ausführlicher beschrieben werden.
Nachfolgend werden die Biosynthesewege beschrieben, die zu den wichtigsten Naturstoffklassen führen.
Die Kohlenhydrate sind eine wesentliche Energiequelle für die meisten Lebensformen. Darüber hinaus sind aus einfacheren Kohlenhydraten gebildete Polysaccharide wichtige Strukturbestandteile vieler Organismen wie der Zellwände von Bakterien und Pflanzen.
Kohlenhydrate sind die Produkte der pflanzlichen Photosynthese und der tierischen Glukoneogenese . Bei der Photosynthese entsteht zunächst Glyceraldehyd-3-phosphat , ein Zucker mit drei Kohlenstoffatomen (eine Triose ). Diese Triose kann wiederum nach dem Calvin-Zyklus in Glucose (ein Zucker mit sechs Kohlenstoffatomen) oder eine Vielzahl von Pentosen (Zucker mit fünf Kohlenstoffatomen) umgewandelt werden . Bei Tieren können die Drei-Kohlenstoff-Vorstufen Laktat oder Glycerin in Pyruvat umgewandelt werden, das wiederum in der Leber in Kohlenhydrate umgewandelt werden kann .
Durch den Prozess der Glykolyse werden Zucker in Acetyl-CoA zerlegt . In einer durch ATP katalysierten enzymatischen Reaktion wird Acetyl-CoA carboxyliert , um Malonyl-CoA zu bilden . Acetyl-CoA und Malonyl-CoA durchlaufen eine Claisen-Kondensation unter Verlust von Kohlendioxid, um Acetoacetyl-CoA zu bilden . Andere Kondensationsreaktionen erzeugen sukzessive Poly-β-ketoketten mit höherem Molekulargewicht, die dann in andere Polyketide umgewandelt werden . Die Naturstoffe der Polyketid-Klasse haben unterschiedliche Strukturen und Funktionen und umfassen insbesondere Prostaglandine und Makrolid-Antibiotika .
Ein Acetyl-CoA-Molekül (die „Starteinheit“ ) und mehrere Malonyl-CoA-Moleküle (die „Verlängerungseinheiten“ ) werden durch das Enzym Fettsäuresynthase zu Fettsäuren kondensiert . Fettsäuren sind wesentliche Bestandteile der Lipiddoppelschicht , die die Zellmembranen bildet, sowie Energiereserven in Form von Fett bei Tieren .
Naturstoffe können aus Zellen , Geweben und Sekreten von Mikroorganismen , Pflanzen und Tieren gewonnen werden . Ein roher ( unfraktionierter ) Extrakt aus einer dieser Quellen enthält eine Reihe strukturell unterschiedlicher und oft neuartiger Verbindungen. Die chemische Vielfalt in der natürlichen Umwelt basiert auf der biologischen Vielfalt. Daher durchforsten Forscher die Welt nach Proben, die sie im Rahmen von biologischen Tests (in) oder Tests für die Wirkstoffforschung analysieren und bewerten können . Diese Naturstoffforschung wird als Bioprospecting bezeichnet .
Die Pharmakognosie stellt die notwendigen Werkzeuge zur Identifizierung, Auswahl und Verarbeitung von Naturstoffen für medizinische Zwecke bereit. Normalerweise hat die Naturproduktverbindung irgendeine Form von biologischer Aktivität und diese Verbindung wird als Wirkstoff bezeichnet - eine solche Struktur kann sich zu einer " Samen " -Entdeckung entwickeln . Auf diese und andere Weise werden einige aktuelle Medikamente direkt aus natürlichen Quellen gewonnen .
Andererseits werden einige Medikamente aus dem natürlichen Samenprodukt entwickelt, das ursprünglich aus der natürlichen Quelle gewonnen wurde. Das bedeutet, dass der Samen :
Diese Unterschiede werden dadurch erklärt, dass viele natürliche biologisch aktive Produkte Sekundärmetaboliten mit oft komplexen chemischen Strukturen sind . Dies hat den Vorteil, dass es neue Verbindungen gibt, aber diese Komplexität erschwert auch ihre Synthese; stattdessen muss die Verbindung möglicherweise aus ihrer natürlichen Quelle extrahiert werden – ein langsamer, teurer und ineffizienter Prozess. es ist daher oft vorteilhafter, einfachere Analoga zu entwerfen .
Die zufällige Entdeckung von Penicillin und späteren klinischen Erfolg veranlasste Großforschung in andere Umwelt Mikroorganismen , die natürlichen anti-infektiöse Produkte produzieren könnte. Weltweit wurden Boden- und Wasserproben gesammelt, was zur Entdeckung von Streptomycin (abgeleitet von Streptomyces griseus ) und der Erkenntnis führte, dass Bakterien , nicht nur Pilze, eine wichtige Quelle für pharmakologisch aktive Naturstoffe sind. Dies wiederum hat zur Entwicklung einer großen Arsenals von antibakterieller und antifungaler Mittel geführt , einschließlich Amphotericin B , Chloramphenicol , Daptomycin und Tetracyclin (aus Streptomyces spp. ), Polymyxine (von Paenibacillus polymyxa ) und das Rifamycin (d ' Amycolatopsis rifamycinica ( de) ).
Obwohl die meisten aus Bakterien gewonnenen Medikamente als Antiinfektiva verwendet werden, haben einige auch in anderen Bereichen der Medizin Anwendung gefunden. Das Botulinumtoxin (von Clostridium botulinum ) und Bleomycin (von Verticillus Streptomyces (in) ) sind zwei Beispiele. Botulinum, das für Botulismus verantwortliche Neurotoxin , kann in bestimmte Muskeln (wie die, die das Augenlid kontrollieren ) injiziert werden , um Krämpfe zu verhindern . Darüber hinaus wird Bleomycin- Glykopeptid zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter das Hodgkin-Lymphom , ein Krebs des Kopfes und des Halses und Hodenkrebs . Zu den neuen Trends auf diesem Gebiet gehören die Erstellung von Stoffwechselprofilen und die Isolierung von Naturstoffen aus neuen Bakterienarten, die in wenig erforschten Umgebungen vorkommen. Dies sind zum Beispiel Symbionten oder Endophyten aus tropischen Umgebungen , unterirdische Bakterien, die dank Bergbau oder Bohrungen in den Tiefen des Untergrunds gefunden werden, und Meeresbakterien .
ArchaeenDa sich viele Archaeen an das Leben in extremen Umgebungen wie Polarregionen , heißen Quellen , Quellen von Säuren, alkalischen Quellen, Salzseen und dem hohen Druck des Tiefseewassers (in) angepasst haben , besitzen sie Enzyme, die unter eher funktionstüchtig sind ungewöhnliche Bedingungen. Diese Enzyme sind potentiell in der Lebensmittel- , Chemie- und Pharmaindustrie nützlich , wo biotechnologische Prozesse oft hohe Temperaturen, extreme pH-Werte , hohe Salzkonzentrationen und/oder hohe Drücke beinhalten. Zu den bisher identifizierten Enzymen zählen die Amylasen , die Pullulanasen , die Glycosyltransferasen Cyclodextrine (en) , die Cellulasen , die Xylanasen , die Chitinasen , die Proteasen , die Alkoholdehydrogenase und Esterasen . Archaea stellen auch eine Quelle für neue chemische Verbindungen dar , zum Beispiel 1 und 2 Isoprenylglycériques-Ether Thermococcus S557 und Methanocaldococcus jannaschii (in) .
Mehrere Antiinfektiva wurden aus Pilzen gewonnen , darunter Penicillin und Cephalosporin (antibakteriell gegen Penicillium chrysogenum bzw. Cephalosporium acremonium (in) ) und Griseofulvin (antimykotisches Penicillium griseofulvum ). Andere Metaboliten Pilz arzneilich nützlich sind die Lovastatin (von Pleurotus ostreatus ), die der Vorläufer einer Reihe von Drogen wurde , dass niedrigere Cholesterin , die Ciclosporin (von Tolypocladium inflatum (in) ), die verwendet wird , um die zu unterdrücken Immunantwort nach Organ Transplantat und Ergometrin (von Claviceps spp.), das als Vasokonstriktor wirkt und zur Vorbeugung von Blutungen bei der Geburt verwendet wird. Das Asperlicin (en) (aus Aspergillus alliaceus (in) ) ist ein weiteres Beispiel. Asperlicin ist ein neuer Antagonist von Cholecystokinin , einem Neurotransmitter, von dem angenommen wird, dass er an Panikattacken beteiligt ist und der zur Behandlung von Angstzuständen eingesetzt werden könnte .
PflanzenDie Pflanzen sind eine wichtige Quelle von Chemikalien ( Phytochemikalien ) komplex und strukturell vielfältig, diese strukturelle Vielfalt ist zum Teil auf die natürliche Selektion von Organismen zurückzuführen, die wirksame Verbindungen produzieren, um Pflanzenfresser abzuschrecken ( Abschreckungsmacht ). Zu den Hauptklassen sekundärer Pflanzenstoffe zählen Phenole , Polyphenole , Tannine , Terpene und Alkaloide . Obwohl die Zahl der eingehend untersuchten Pflanzen relativ gering ist, wurden bereits viele pharmakologisch wirksame Naturstoffe identifiziert. Zu den klinisch nützlichen Beispielen zählen die Mittel gegen Krebs Paclitaxel und Omacetaxin Mepesuccinat (in) (jeweils von Yew West und Cephalotaxus harringtonii (in) ), das Mittel gegen Malaria Artemisinin (aus dem süßen Wermut ) und eine Anticholinesterase , Galantamin (aus Galanthus spp.), zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit verwendet . Das Morphium , das Kokain , das Chinin , das Tubocurarin , die Muscarin und Nikotin sind andere Medikamente pflanzlichen Ursprungs, für medizinische Zwecke oder verwendet Erholung .
TiereDie Tiere stellen auch eine Quelle für bioaktive Naturprodukte dar. Besonders giftige Tiere wie Schlangen, Spinnen, Skorpione, Raupen, Bienen, Wespen, Tausendfüßler, Ameisen, Kröten und Frösche haben viel Aufmerksamkeit erregt. Tatsächlich haben die Komponenten des Giftes (Peptide, Enzyme, Nukleotide, Lipide oder biogene Amine) oft sehr spezifische Wechselwirkungen mit einem Ziel- Makromolekül aus dem Körper (z. B. dem α- Bungarotoxin der Kobra ). Wie bei pflanzlichen Produkten, die den Verzehr abschrecken sollen, wird diese biologische Aktivität der natürlichen Selektion zugeschrieben, wobei Organismen, die ihre Beute töten oder lähmen und / oder sich gegen Räuber verteidigen können, eher überleben und sich vermehren.
Aufgrund dieser spezifischen chemischen Wechselwirkungen haben sich die Bestandteile des Giftes als wichtige Werkzeuge für die Untersuchung von Rezeptoren , Ionenkanälen und Enzymen erwiesen . In einigen Fällen waren sie auch führend bei der Entwicklung neuer Medikamente. Zum Beispiel kann die Teprotid , ein Peptid aus dem Gift der Klapperschlange brasilianischen isoliert Bothrops jararaca , spielte bei der Entwicklung von Agenten eine führende Rolle Antihypertensiva , die Cilazapril (in) und Captopril . Darüber hinaus Echistatin, ein Disintegrin (in) aus dem Gift des Viper Echis carinatus , spielte bei der Entwicklung eine führende Rolle Tirofiban , ein Medikament Anti - Thrombozyten .
Zusätzlich zu Landtieren (in) und Amphibien oben beschrieben, viele Meerestiere wurden auf der Suche nach pharmakologisch wirksamen Naturstoffen untersucht, mit Korallen , die Schwämmen , die Tunikaten , von winkles und Bryozoen Produkten Chemikalien mit interessanter Herstellung analgetischen , antivirale und Antitumor - Aktivitäten . Zwei Beispiele für die klinische Anwendung entwickelt: ω - Conotoxin (aus der Meeresschnecke Conus Magus ) und Ecteinascidin 743 (aus dem tunicate Ecteinascidia turbinata (en) ). Das erste, ω-Conotoxin, wird verwendet, um starke und chronische Schmerzen zu lindern, während das zweite, Ecteinascidin 743, zur Behandlung von metastasierendem Weichteilsarkom verwendet wird . Unter anderen Naturstoffen, die aus Meerestieren gewonnen werden und als potenzielle Therapien untersucht werden, gibt es Antitumormittel wie Discodermolid (Schwamm Discodermia dissoluta ), das Eluthérobin (in) (Koralle Erythropodium caribaeorum (en) ) und Bryostatin (en) (aus den Bryozoen). Bugula neritina (en) ).
Natürliche Produkte haben manchmal eine pharmakologische Aktivität, die bei der Behandlung von Krankheiten therapeutisch nützlich sein kann. Als solche sind Naturprodukte die aktiven Bestandteile vieler traditioneller Arzneimittel.. Darüber hinaus ist es möglich, synthetische Analoga von Naturstoffen mit verbesserter Leistung und Sicherheit herzustellen, und daher werden Naturstoffe oft als Ausgangspunkte für die Wirkstoffforschung verwendet (in) . Die Bestandteile von Naturstoffen inspirierten viele Bemühungen um die Entdeckung von Medikamenten, die schließlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als neue Medikamente zugelassen wurden .
Die indigenen Völker und alten Zivilisationen experimentierten mit verschiedenen Teilen von Pflanzen und Tieren, um die Auswirkungen zu bestimmen, die sie haben könnten. Durch Versuch und Irrtum und in sehr vereinzelten Fällen fanden Heiler oder Schamanen die Quelle der therapeutischen Wirkung, die das Wissen über eine Rohdroge (in) repräsentiert, die in Praktiken wie der traditionellen chinesischen Medizin und dem Ayurveda von Generation zu Generation weitergegeben wird . Extrakte aus bestimmten Naturprodukten haben zur modernen Entdeckung ihrer Wirkstoffe und letztendlich zur Entwicklung neuer Medikamente geführt.
Viele der derzeit verschriebenen Medikamente stammen entweder direkt aus Naturprodukten oder sind von Naturprodukten inspiriert. Hier einige repräsentative Beispiele.
Einige der älteren Naturheilmittel sind Schmerzmittel . Die Rinde des Weidenbaums ist seit der Antike für ihre schmerzstillenden Eigenschaften bekannt. Dies ist auf das Vorhandensein von Salicin zurückzuführen, einem Naturprodukt, das wiederum zu Salicylsäure hydrolysiert werden kann . Ein synthetisches Derivat der Acetylsalicylsäure , besser bekannt als Aspirin, ist ein weit verbreitetes Schmerzmittel. Sein Wirkmechanismus ist die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Ein weiteres bemerkenswertes Beispiel ist das Opium, das aus dem Latex des Schlafenden Mohns gewonnen wird . Der stärkste narkotische Bestandteil von Opium ist Morphin , ein Alkaloid, das als Opioidrezeptor- Agonist wirkt . Ein jüngeres Beispiel ist Ziconotid , ein N-Typ-Calciumkanalblocker- Analgetikum auf Basis eines zyklischen Schneckenzapfen- Peptidtoxins ( ω- Conotoxin MVIIA) der Art Conus magus .
Eine große Anzahl von Antiinfektiva auf natürlichen Produkten basieren. Das erste entdeckte Antibiotikum Penicillin wurde aus dem Schimmelpilz Penicillium isoliert . Penicillin und verwandte Beta-Lactame wirken , indem sie das Enzym DD- Transpeptidase hemmen, das Bakterien benötigen, um Peptidoglycan zu vernetzen , um die Zellwand zu bilden.
Mehrere natürliche Medikamente zielen auf Tubulin ab , das ein Bestandteil des Zytoskeletts ist . Dazu gehört der Tubulin-Polymerisationsinhibitor Colchicin , der aus Herbstkolchicum isoliert wird und zur Behandlung von Gicht eingesetzt wird . Colchicin wird aus Aminosäuren, Phenylalanin und Tryptophan biosynthetisiert . Das Paclitaxel hingegen ist ein die Polymerisation stabilisierendes Tubulin und wird als medikamentöse Chemotherapie eingesetzt . Paclitaxel basiert auf einem natürlichen Terpenoidprodukt, Taxol , das aus der westlichen Eibe isoliert wird .
Die Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase, wie Atorvastatin , sind eine Klasse von Arzneimitteln, die häufig zur Senkung des Cholesterinspiegels verwendet werden. Sie wurden aus dem Mevastatin (in) entwickelt , einem Polyketid, das vom Pilz Penicillium citrinum produziert wird . Schließlich werden eine Reihe von natürlichen Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck und kongestiver Herzinsuffizienz eingesetzt. Dazu gehört Captopril , ein Angiotensin- Converting-Enzym-Hemmer . Captopril basiert auf dem Bradykinin-Potenzierungs-Peptidfaktor, der aus dem Gift der brasilianischen Pfeilspitzenviper ( Bothrops jararaca ) isoliert wurde .
Viele Herausforderungen begrenzen die Verwendung von natürlichen Produkten für die Wirkstoffforschung, Pharmaunternehmen der Aufforderung XXI ten Jahrhundert zu bevorzugen , ihre Bemühungen um die Entdeckung zu widmen hohe Durchsatz Fluss Screening mit kürzeren Fristen für die Verbesserung der reinen synthetischen Verbindungen. Quellen von Naturprodukten sind oft unzuverlässig in Bezug auf den Zugang und Versorgung, eine hohe Wahrscheinlichkeit von Doppel haben, erhöhen geistige Eigentum betrifft über Patentschutz , variieren in der Zusammensetzung aufgrund der Versorgungs Saison oder die Umwelt und sind wahrscheinlich in zunehmendem aussterben Rate .
Die biologische Ressource für die Wirkstoffforschung aus Naturstoffen ist nach wie vor reichlich vorhanden, wobei geringe Prozentsätze an Mikroorganismen, Pflanzenarten und Insekten auf ihre Bioaktivität untersucht werden. Noch immer werden Bakterien und marine Mikroorganismen in sehr großer Zahl nicht untersucht. Im Jahr 2008 wurde das Gebiet der Metagenomik vorgeschlagen, um Gene und ihre Funktion in Bodenmikroben zu untersuchen, aber die meisten Pharmaunternehmen haben diese Ressource noch nicht vollständig ausgeschöpft und sich stattdessen für die Entwicklung einer „diversitätsgetriebenen Synthese“ entschieden. » Aus bekannten Medikamentenbanken oder natürlichen Quellen für Verbindungen mit hohem Bioaktivitätspotential.
Alle Naturstoffe werden grundsätzlich mit anderen, oft sehr komplexen Verbindungen natürlichen Ursprungs vermischt, aus denen das interessierende Produkt isoliert und gereinigt werden muss. Je nach Kontext bezieht sich die Isolierung eines Naturstoffs entweder auf die Isolierung ausreichender Mengen reinen chemischen Materials für die Aufklärung der chemischen Struktur, Derivat- / Abbauchemie, Bioassays und andere Forschungsbedürfnisse (normalerweise Milligramm bis Gramm, aber historisch oft mehr but ) , oder auf die Isolierung der "analytischen Mengen" des betreffenden Stoffes, wenn der Schwerpunkt auf seiner Identifizierung und Dosierung liegt (z. B. in biologischem Gewebe oder einer Flüssigkeit) und die isolierte Menge von der angewandten Analysemethode abhängt (allerdings meist immer in Form einer Menge in Mikrogramm ).
Wie leicht der Wirkstoff isoliert und gereinigt werden kann, hängt von der Struktur, Stabilität und Menge des Naturstoffs ab. Die zur Gewinnung dieser beiden unterschiedlichen Produktskalen angewandten Isolierungsverfahren sind ebenfalls unterschiedlich, beinhalten jedoch im Allgemeinen Extraktion, Fällung, Adsorption, Chromatographie und manchmal Kristallisation. In beiden Fällen wird die isolierte Substanz bis zur chemischen Homogenität gereinigt , d. h. spezifische kombinierte Trenn- und Analysemethoden wie LC-MS- Methoden werden so gewählt, dass sie "orthogonal" sind , d Substanz und der isolierenden Matrix, mit dem Ziel, eine einzelne Spezies, die in einer hypothetischen reinen Probe vorhanden ist, erneut nachzuweisen. Auf eine frühe Isolierung folgt fast unweigerlich eine Strukturbestimmung, insbesondere wenn eine signifikante pharmakologische Aktivität mit dem gereinigten Naturstoff verbunden ist .
Strukturbestimmung bezieht sich auf die Methoden, die angewendet werden, um die chemische Struktur eines reinen und isolierten Naturstoffs zu erkennen, ein Prozess, der eine Reihe chemischer und physikalischer Methoden umfasst, die sich im Laufe der Forschungsgeschichte stark verändert haben. zunächst konzentrierten sie sich auf die chemische Umwandlung unbekannter Stoffe in bekannte Stoffe und die Messung physikalischer Eigenschaften wie Schmelz- und Siedepunkt und verwandte Methoden zur Bestimmung des Molekulargewichts . In der Neuzeit konzentrieren sich die Methoden auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzverfahren , oft mehrdimensional und, wenn möglich, auf Kleinmolekül- Kristallographie . Die chemische Struktur von Penicillin beispielsweise wurde 1945 von Dorothy Crowfoot Hodgkin bestimmt , wofür sie 1964 den Nobelpreis für Chemie erhielt.
Viele Naturprodukte haben sehr komplexe Strukturen . Die wahrgenommene Komplexität eines Naturstoffs ist eine qualitative Fragestellung, bei der es um die Untersuchung seiner Molekülmasse, der besonderen Anordnung von Teilstrukturen (wie funktionellen Gruppen oder Ringen) zueinander, der Anzahl und Dichte dieser funktionellen Gruppen, der Stabilität dieser Gruppen und des Moleküls als Ganzes, die Anzahl und Art der stereochemischen Elemente , die physikalischen Eigenschaften der Moleküle und ihrer Zwischenprodukte (die die Leichtigkeit ihrer Verarbeitung und Verarbeitung beeinflussen), das Ganze im Kontext des neuen Charakters von die Struktur und den Erfolg der vorangegangenen Synthesebemühungen (vgl. unten).
Einige Naturstoffe, insbesondere solche, die weniger komplex sind, lassen sich einfach und kostengünstig durch vollständige chemische Synthese aus einfacheren und leicht verfügbaren chemischen Bestandteilen herstellen, ein Verfahren, das als Totalsynthese bezeichnet wird (insbesondere wenn der Prozess keinen Schritt hat, an dem biologische Wirkstoffe eingreifen). Nicht alle Naturstoffe eignen sich für die Totalsynthese, ob profitabel oder nicht. Insbesondere die komplexeren sind es oft nicht. Viele sind zugänglich, aber die notwendigen Routen sind einfach zu teuer, um eine Synthese in einem praktischen oder industriellen Maßstab zu ermöglichen. Um jedoch tiefer untersucht werden zu können, müssen alle Naturstoffe isoliert und gereinigt werden. Dies kann ausreichend sein, wenn durch die Isolierung ausreichende Mengen des Naturprodukts für den vorgesehenen Verwendungszweck (zB als Arzneimittel zur Linderung von Krankheiten) bereitgestellt werden. Es wurde gezeigt, dass Medikamente wie Penicillin , Morphin und Paclitaxel im kommerziellen Maßstab erschwinglich sind, die nur durch Isolierungsverfahren benötigt werden (ohne einen signifikanten Beitrag der Synthesechemie) . In anderen Fällen sind die notwendigen Mittel jedoch nicht ohne synthetische chemische Manipulationen verfügbar.
Die Isolierung eines Naturprodukts von seiner Quelle kann mit hohem Zeit- und Materialaufwand verbunden sein, die Verfügbarkeit der genutzten natürlichen Ressource in Frage stellen oder sogar ökologische Folgen für diese Ressource haben. Zum Beispiel war man der Meinung, dass die Rinde einer ganzen Westlichen Eibe ( Taxus brevifolia ) geerntet werden sollte, um genügend Paclitaxel für eine einzelne Behandlungsdosis zu extrahieren . Darüber hinaus ist die Anzahl ähnlicher Strukturen , die für die Struktur-Aktivitäts-Analyse (in) einfach durch Probenahme erhältlich sind (wenn mehr als ein Strukturanalogon vorhanden ist), durch die Biologie im Körper begrenzt und liegt daher außerhalb der Kontrolle des Experimentators.
In Fällen, in denen das endgültige Ziel schwieriger zu erreichen ist oder die Struktur-Aktivitäts-Analyse einschränkt, ist es manchmal möglich, eine Zwischenstufe bis zu einem fortgeschrittenen Vorläufer oder ein biosynthetisches Analogon zu beschaffen, aus dem das endgültige Ziel hergestellt werden kann. Dies wird als Hemisynthese oder Teilsynthese bezeichnet. Bei diesem Ansatz wird das entsprechende biosynthetische Zwischenprodukt geerntet und anschließend durch konventionelle chemische Synthesemethoden in das Endprodukt umgewandelt .
Diese Strategie kann zwei Vorteile haben. Erstens kann das Zwischenprodukt leichter und mit höherer Ausbeute extrahiert werden als das gewünschte Endprodukt. Paclitaxel kann zum Beispiel hergestellt werden, indem 10-Deacetylbaccatin III (en) aus den Nadeln von Western Yew extrahiert und dann eine vierstufige Synthese durchgeführt wird . Zweitens kann der zwischen dem halbsynthetischen Rohmaterial und dem Endprodukt entworfene Weg die Synthese von Analoga des Endprodukts ermöglichen. Halbsynthetische Penicilline der neuen Generation veranschaulichen die Vorteile dieses Ansatzes .
Im Allgemeinen ist die Totalsynthese von Naturstoffen eine nicht-kommerzielle Forschungstätigkeit mit dem Ziel, das Verständnis für die Synthese bestimmter Naturstoffgerüste zu vertiefen und neue grundlegende Synthesemethoden zu entwickeln. Trotzdem ist es von erheblicher kommerzieller und gesellschaftlicher Bedeutung. Durch die Bereitstellung anspruchsvoller synthetischer Targets hat es beispielsweise eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der organischen Chemie gespielt . Vor der Entwicklung der analytischen Chemie in XX - ten Jahrhundert , die Strukturen der natürlichen Produkte wurden durch Totalsynthese bestätigt (die so genannte „proof Struktur durch Synthese“ ). Die ersten Versuche, Naturstoffe zu synthetisieren, zielten auf komplexe Substanzen wie Cobalamin (Vitamin B 12 ), einen essentiellen Cofaktor des Zellstoffwechsels .
Die Untersuchung dimerisierter und trimerisierter Naturstoffe hat gezeigt, dass häufig ein Element bilateraler Symmetrie vorliegt. Bilaterale Symmetrie bezieht sich auf ein Molekül oder System, das eine Gruppenidentität von C 2 , C s oder C 2v -Punkten enthält . Die C 2 -Symmetrie ist tendenziell viel häufiger als andere Arten von bilateraler Symmetrie. Diese Entdeckung gibt Aufschluss darüber, wie diese Verbindungen mechanisch erzeugt werden könnten, und gibt uns gleichzeitig Einblick in die thermodynamischen Eigenschaften, die sie günstiger machen. Die Funktionaltheoriedichte (DFT), die Hartree-Fock und semiempirische Rechnungen zeigen ebenfalls eine gewisse Begünstigung für die Dimerisierung in Naturstoffen aufgrund der höheren Energieentwicklung durch Bindung des Trimers oder äquivalenten Tetramers. Es wird vermutet, dass dies auf eine sterische Barriere im Herzen des Moleküls zurückzuführen ist, da die meisten Naturstoffe Kopf-an-Kopf dimerisieren und trimerisieren und nicht Kopf-an-Schwanz.
Die Forschung und Ausbildung zu Naturstoffen fällt in eine Reihe verschiedener akademischer Bereiche, darunter organische Chemie , pharmazeutische Chemie , Pharmakognosie , Ethnobotanik , traditionelle Medizin und Ethnomedizin . Andere biologische Gebiete sind die chemische Biologie , die chemische Ökologie , die Chemogenomik und die Systembiologie .
Die Naturstoffchemie ist ein eigenständiges Gebiet der chemischen Forschung, das eine wichtige Rolle in der Geschichte der Chemie , der Bereitstellung von Substanzen in der frühen präklinischen Forschung zur Wirkstoffforschung, dem Verständnis der traditionellen Medizin und der Ethnopharmakologie , der Entwicklung der Technologie gespielt hat im Zusammenhang mit chemischen Trennungen , die Entwicklung moderner Methoden zur Bestimmung der chemischen Struktur durch Kernspinresonanz und andere Techniken sowie zur Identifizierung pharmakologisch nützlicher Bereiche im Bereich der chemischen Diversität .
Darüber hinaus werden Naturstoffe durch organische Synthese hergestellt und haben eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Gebiets der organischen Chemie gespielt, indem sie äußerst anspruchsvolle Ziele und Probleme für Synthesestrategien und -techniken bereitgestellt haben . In dieser Hinsicht spielen Naturstoffe eine zentrale Rolle bei der Ausbildung neuer Chemiker in der organischen Synthese und sind eine Hauptmotivation bei der Entwicklung neuer Varianten alter chemischer Reaktionen wie der Aldolreaktion sowie bei der Entdeckung völlig neuer chemischer Stoffe Reaktionen wie die cis-Hydroxylierung von Woodward (en) , die Sharpless-Epoxidierung und Kreuzreaktionen Suzuki-Miyaura ) .
Es wird geforscht, um die biochemischen Wege, die an der Synthese von Naturstoffen in Pflanzen beteiligt sind, zu verstehen und zu manipulieren. Diese Erkenntnisse sollen zu einer effizienteren und wirtschaftlicheren Produktion von medizinisch nützlichen sekundären Pflanzenstoffen wie Alkaloiden führen.
Das Konzept des Naturproduktes geht nach hinten XIX - ten Jahrhundert , als die Grundlagen der organischen Chemie gefragt wurden. Es galt damals als die Chemie der Stoffe, aus denen Pflanzen und Tiere bestehen. Es handelte sich um eine relativ komplexe Chemie, die in starkem Kontrast zur anorganischen Chemie stand , deren Prinzipien 1789 der Franzose Antoine Lavoisier in seinem Buch Traite Élémentaire de Chimie aufgestellt hatte .
Lavoisier zeigte am Ende des XVIII e Jahrhunderts , dass organische Substanzen , die eine begrenzte Anzahl von Elementen enthalten: hauptsächlich Kohlenstoff und Wasserstoff, durch Sauerstoff und Stickstoff ergänzt. Er konzentrierte sich schnell auf die Isolierung dieser Substanzen, oft weil sie eine interessante pharmakologische Wirkung hatten. Pflanzen waren die Hauptquelle dieser Verbindungen, insbesondere Alkaloide und Glykoside . Es ist seit langem bekannt, dass Opium, eine klebrige Mischung von Alkaloiden ( Codein , Morphin , Noscapin , Thebain und Papaverin ) aus dem Schlafmohn , narkotische und stimmungsverändernde Eigenschaften besitzt. Bereits 1805 wurde Morphin von dem deutschen Chemiker Friedrich Sertürner isoliert , dann entdeckte man in den 1870er Jahren, dass beim Kochen von Morphin mit Essigsäureanhydrid eine Substanz mit stark schmerzlindernder Wirkung entsteht: Heroin. 1815 isolierte Eugène Chevreul Cholesterin , eine kristalline Substanz, aus tierischen Geweben der Steroidklasse, während Strychnin , ein Alkaloid, 1820 isoliert wurde .
Ein zweiter wichtiger Schritt war die Synthese organischer Verbindungen. Während die Synthese anorganischer Stoffe seit langem bekannt ist, war die Synthese organischer Stoffe ein schwieriges Hindernis. Im Jahr 1827 argumentierte der schwedische Chemiker Jöns Jacob Berzelius , dass eine unverzichtbare Naturgewalt für die Synthese organischer Verbindungen, genannt „ Lebenskraft “, notwendig sei. Diese philosophische Idee, die Vitalismus , hatte bis XIX ten Jahrhunderts viele Anhänger, auch nach der Einführung der Atomtheorie . Die Idee des Vitalismus passte besonders gut zu den Überzeugungen der Medizin; Die meisten traditionellen Heilpraktiken glaubten, dass Krankheit das Ergebnis eines gewissen Ungleichgewichts der Lebensenergien sei, das Leben vom Nicht-Leben unterschied. 1828 gelang es dem deutschen Chemiker Friedrich Wöhler , Harnstoff , einen im Urin vorkommenden Naturstoff , durch Erhitzen von Ammoniumcyanat , einer anorganischen Substanz, zu synthetisieren , um die Idee des Vitalismus in der Wissenschaft zu erschüttern:
Diese Reaktion bewies, dass es keiner Lebenskraft bedurfte, um organische Substanzen herzustellen. Doch diese Idee wurde zunächst mit großer Skepsis aufgenommen und erst 20 Jahre später mit der Synthese von Essigsäure aus Kohlenstoff durch Hermann Kolbe angenommen. Die organische Chemie hat sich seitdem zu einem eigenständigen Forschungsgebiet entwickelt, das sich der Erforschung kohlenstoffhaltiger Verbindungen widmet, da dieses gemeinsame Element in verschiedenen Substanzen natürlichen Ursprungs nachgewiesen wurde. Ein wichtiger Faktor bei der Charakterisierung organischer Materialien beruhte auf ihren physikalischen Eigenschaften (wie Schmelzpunkt, Siedepunkt, Löslichkeit, Kristallinität oder Farbe) .
Ein dritter Schritt war die Strukturaufklärung organischer Stoffe: Obwohl die elementare Zusammensetzung reiner organischer Stoffe (ob natürlichen oder synthetischen Ursprungs) ziemlich genau bestimmt werden kann, bleibt die molekulare Struktur ein Problem. Der Drang, es aufzuklären, geht auf eine Kontroverse zwischen den Chemikern Friedrich Wöhler und Justus von Liebig zurück , die beide ein Silbersalz gleicher Zusammensetzung, aber mit unterschiedlichen Eigenschaften untersuchten. Wohler untersuchte Silbercyanat (fr) , eine harmlose Substanz, während von Liebig Silberfulminat untersuchte , ein Salz mit explosiven Eigenschaften. Die Elementaranalyse zeigt, dass die beiden Salze gleiche Mengen an Silber, Kohlenstoff, Sauerstoff und Stickstoff enthalten. Nach den damals vorherrschenden Vorstellungen sollten die beiden Stoffe die gleichen Eigenschaften haben, dies war jedoch nicht der Fall.
Dieser scheinbare Widerspruch wurde später durch die Theorieisomere von Berzelius aufgelöst, der sagt, dass nicht nur die Anzahl und Art der Elemente für die Eigenschaften und die chemische Reaktivität wichtig sind, sondern auch die Position der Atome in einer Verbindung. Sie ist eine direkte Ursache für die Entwicklung struktureller Theorien, wie der radikalen Theorie von Jean-Baptiste Dumas und der Substitutionstheorie von Auguste Laurent . Es dauerte jedoch bis 1858, bis August Kekulé eine endgültige Strukturtheorie formulierte. Er postuliert, dass Kohlenstoff vierwertig ist und sich in Naturstoffen unter Bildung von Kohlenstoffketten an sich selbst binden kann.
Der Begriff eines Naturprodukts, zunächst auf Basis organischer Verbindungen, die aus Pflanzen isoliert werden können, wurde Mitte des 19. Jahrhunderts durch den Deutschen Justus von Liebig auf tierische Stoffe ausgedehnt . 1884 wandte sich Hermann Emil Fischer dem Studium von Kohlenhydraten und Purinen zu, für die er 1902 den Nobelpreis erhielt. Es gelang ihm auch, im Labor eine Vielzahl von Kohlenhydraten, darunter Glucose und Mannose, synthetisch herzustellen . Nach der Entdeckung von Penicillin durch Alexander Fleming im Jahr 1928 wurden Pilze und andere Mikroorganismen in das Arsenal der Naturstoffquellen aufgenommen.
In den 1930er Jahren waren mehrere Hauptkategorien von Naturprodukten bekannt. Zu den wichtigen Entdeckungen zählen insbesondere :
"" Die einfachste Definition für einen Naturstoff ist ein kleines Molekül, das von einer biologischen Quelle produziert wird." "
„Naturprodukte sind organische Verbindungen, die von lebenden Systemen gebildet werden. "
„Naturprodukt: Eine einzelne chemische Verbindung, die natürlich vorkommt. Dieser Begriff wird typischerweise verwendet, um sich auf eine organische Verbindung mit begrenzter Verbreitung in der Natur zu beziehen (oft als Sekundärmetaboliten bezeichnet). "
„1891 schlug Kossel im Anschluss an Stahls Arbeiten zur Pflanzenbiochemie eine Unterscheidung zwischen Grund- und Sekundärstoffwechsel vor (Stahl 1888). "
„Das derzeit allgemein akzeptierte Konzept nach Kossels Ansicht ist, dass Primärmetaboliten chemische Bestandteile lebender Organismen sind, die für deren normales Funktionieren lebensnotwendig sind, während Sekundärmetaboliten entbehrliche Verbindungen sind. "
“ Drug Discovery – Ist Mutter Natur immer noch die Quelle Nummer eins für vielversprechende neue Medikamente? "