Cyclosporin | ||
3D-Modellierung des Ciclosporin-Moleküls. | ||
Identifizierung | ||
---|---|---|
IUPAC-Name | [R - [[R *, R * - (E)]] - (L-Alanyl-D-Alanyl-N-methyl-L-leucyl- N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl- 3-Hydroxy-N,4-dimethyl- L-2-amino-6-octenoyl-L-α-amino-butyryl-N-methylglycyl-N-methyl- L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L- Leucyl) zyklisch | |
N o CAS | ||
N o ECHA | 100.119.569 | |
ATC-Code | L04 , S01 | |
Arzneimittelbank | DB00091 | |
PubChem | 2909 | |
LÄCHELN |
CC [C @ H] 1C (= O) N (CC (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @@ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N1) [C @@ H] ([C @ H] (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C , |
|
InChI |
InChI: InChI = InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 ( 32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26 , 28-33H2.1-24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42- , 43 +, 44 +, 45+, 46+, 47+, 49+, 50+, 51+, 52- / m1 / s1 InChIKey: PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N |
|
Chemische Eigenschaften | ||
Formel |
C 62 H 111 N 11 O 12 [Isomere] |
|
Molmasse | 1 202,6112 ± 0,0632 g / mol C 61,92 %, H 9,3 %, N 12,81 %, O 15,96 %, |
|
Pharmakokinetische Daten | ||
Bioverfügbarkeit | Variable | |
Stoffwechsel | Leber | |
Halbwertszeit von Elimin. | variabel (ca. 24 h) | |
Ausscheidung | ||
Therapeutische Überlegungen | ||
Therapeutischer Kurs |
Immunsuppressivum Calcineurin-Inhibitor |
|
Verabreichungsweg | Oral intravenös topisch |
|
Vorsichtsmaßnahmen | Nephrotoxizität | |
Einheiten von SI und STP, sofern nicht anders angegeben. | ||
Das Ciclosporin (nach internationalem Freinamen , aber Ciclosporin genannt ) ist ein Immunsuppressivum, dessen therapeutische Anwendung seit den frühen 1980er Jahren einen Boom im Bereich der Organtransplantation ermöglichte, indem es eine akute Abstoßung von Allotransplantaten verhinderte . Heute noch weit verbreitet in Transplantationen (Haut, Herz, Niere, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Knochenmark, Dünndarm) verwendet, obwohl Ciclosporin in Konkurrenz zu neueren Molekülen auch in der Dermatologie und bei der Behandlung bestimmter Autoimmunerkrankungen Anwendung findet .
Cyclosporin A wurde ursprünglich aus einer Bodenprobe in Norwegen isoliert und ist die Hauptform des Arzneimittels. Es ist ein zyklisches Peptid mit elf Aminosäuren, das von einem mikroskopisch kleinen Pilz, Tolypocladium inflatum, synthetisiert wird . Es enthält rechtsdrehende Aminosäuren , die in der Natur selten vorkommen.
Die immunsuppressiven Eigenschaften von Ciclosporin wurden im Sandoz- Labor (jetzt Novartis ) in Basel von Professor Jean-François Borel entwickelt.
Die Wirksamkeit von Cyclosporin A bei der Verhinderung der Abstoßung von Allotransplantaten wurde erstmals von Dr. Thomas Starzl , University of Pittsburgh , für Lebertransplantationen nachgewiesen . Die erste Patientin, die es erhielt, war eine 28-jährige Frau, die9. März 1980. Cyclosporin wurde genehmigt in 1983 von der Food and Drug Administration (FDA).
Neben der Organtransplantation wird Ciclosporin in der Dermatologie zur Behandlung der schwersten Formen der Psoriasis und der atopischen Dermatitis eingesetzt . In der Rheumatologie ist es eine außergewöhnliche Indikationsbehandlung für rheumatoide Arthritis und verwandte Erkrankungen. Es wurde bei mehreren anderen Autoimmunerkrankungen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom , bei Colitis ulcerosa bei Nichtansprechen auf Kortikosteroide und bei bestimmten nicht infektiösen posterioren oder mittelschweren Uveitis untersucht . Lokales Ciclosporin wird ebenfalls untersucht und bereits als Augentropfen bei der Behandlung von schwerer Keratokonjunktivitis mit oder ohne Resistenz gegen lokale Kortikosteroide verschrieben, obwohl wir den geringen Umfang der zu diesem Thema durchgeführten Studien bedauern, insbesondere wegen der Seltenheit der schweren Form der Keratokonjunktivitis. In diesem Fall werden die Augentropfen in einer Krankenhausapotheke hergestellt und verpackt.
Cyclosporin A wurde als mögliches neuroprotektives Mittel bei Kopftraumata untersucht und hat sich experimentell als wirksam bei der Reduzierung von Trauma-assoziierten Hirnschäden erwiesen. Cyclosporin A blockiert die Bildung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore, einem Kanal der mitochondrialen Membran, der an der Entstehung von Läsionen im Zusammenhang mit Schädeltraumata und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist .
Im Jahr 2020 zeigt eine von einem spanischen Forscherteam durchgeführte Studie, dass die Behandlung mit Ciclosporin eine höhere Überlebenschance während der Kontraktion von Covid-19 bietet.
1969 kehrte Hans Peter Frey , Ingenieur des Schweizer Labors Sandoz , aus seinem Urlaub in Norwegen mit einer Handvoll Erde aus dem Hochland von Hardangervidda im Süden Norwegens im Gepäck zurück . 1971 entdeckte Professor Jean-François Borel zufällig , dass ein gesammelter Pilz immunsuppressive Fähigkeiten zu haben schien. Er erkannte, dass die Substanz nur T-Zellen enthält und daher großes Potenzial für die Medizin bei der Organtransplantation hat . Tests haben bestätigt, dass dieses Molekül die Immunantwort des Körpers lähmt, ohne Zellen zu zerstören. Dieses neue Medikament wurde 1977 vom britischen Chirurgen Roy Yorke Calne getestet .
An der Entdeckung und Entwicklung von Ciclosporin war auch Hartmann Stähelin , Leiter der Pharmakologie bei Sandoz, beteiligt. Später kam es zwischen Stähelin und Borel zu einem Streit um ihre jeweiligen Anteile an der Entdeckung von Ciclosporin.
Die Wirkungsweise von Ciclosporin ist nicht vollständig geklärt. Es wird gegenwärtig angenommen, dass das Molekül in immunkompetenten Lymphozyten, insbesondere T-Lymphozyten, an Cyclophilin bindet . Der Cyclosporin-Cyclophilin-Komplex hemmt Calcineurin , eine Proteinphosphatase, die unter normalen Umständen die Transkription des Interleukin-2- Gens aktiviert . Es hemmt auch die Produktion anderer Lymphokine, was zu einer Verringerung der Aktivität von Effektor-T-Lymphozyten führt.
Cyclosporin A übt auch Aktivität auf die Mitochondrien aus . Es hemmt die Öffnung der Permeabilitätsübergangspore und blockiert die Freisetzung von Cytochrom c in das Cytosol. Es ist somit ein Inhibitor der Apoptose .
Die Behandlung mit Ciclosporin ist mit einem erheblichen Risiko für Komplikationen und Arzneimittelwechselwirkungen verbunden. Die am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen von Ciclosporin A sind Nephrotoxizität und opportunistische Erkrankungen infolge einer Immunsuppression ( Infektionen , seltener Krebserkrankungen ). Die anderen Nebenwirkungen sind vielfältig, unspezifisch und selten schwerwiegend.
Eine andere Form des Arzneimittels, Cyclosporin G, hat eine geringere Nephrotoxizität gezeigt als Cyclosporin A. Es unterscheidet sich in der Position der zweiten Aminosäure, bei der ein L-Norvalin die α-Aminobuttersäure ersetzt.
Die Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms von Cytochrom P450 verringerten den Metabolismus von Ciclosporin. Insbesondere der Verzehr von Grapefruitsaft , einem starken Inhibitor dieses Isoenzyms, kann zur Ansammlung von Ciclosporin führen, was das Risiko für dosisabhängige Nebenwirkungen erhöht.
Im Oktober 1985, drei Ärzte des Krankenhauses Laennec in Paris , die Professoren Philippe Even , Pneumologe, Jean-Marie Andrieu, Onkologe, und der Arzt Alain Venet, Immunologe, experimentieren mit Ciclosporin A an zwei AIDS- Patienten und geben dann die29. Oktobereine Pressekonferenz, in der bekannt gegeben wurde, dass sie ein Heilmittel für AIDS gefunden haben, da sie bei behandelten Patienten einen schnellen Anstieg der T4-Zellen feststellen. Zeitschriften rasen, und Joël de Rosnay selbst schreibt in einem seiner Bücher, dass Ciclosporin in Zukunft für die Behandlung von AIDS unverzichtbar sein wird. Allerdings starben die beiden behandelten Patienten sowie ein dritter, der in Grenoble behandelt wurde. Der Fall Ciclosporin hat Auswirkungen auf das Image der französischen medizinischen Forschung, des Gesundheitsministeriums und des Autors.
Das Arzneimittel wird von Novartis unter den Namen Sandimmun (Originalpräsentation) und Neoral ( neueste Mikroemulsion ) vertrieben. Generische Formen wurden unter verschiedenen Namen vermarktet (Cicloral von Sandoz , Gengraf von Abott). Seit 2002 ist Ciclosporin als topische Emulsion als Einzeldosis-Augentropfen zur Behandlung des Trockenen-Augen-Syndroms bei chronischen Formen und der Keratoconjunctivitis sicca unter dem Namen Ikervis erhältlich.
Das Medikament wird auch für bestimmte Tierarzneimittel unter dem Markennamen Atopica zur Behandlung von atopischer Dermatitis bei Hunden und Katzen formuliert . Ciclosporin ist bei Hunden und Katzen in niedrigeren Dosen und mit weniger Nebenwirkungen wirksam.
Cyclosporin ist in die Liste der unentbehrlichen Medikamente der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen (Liste aktualisiert inApril 2013).