Tumornekrosefaktor α | ||
Kristallstruktur von menschlichem TNF & agr; ( PDB 1TNF ) | ||
Haupteigenschaften | ||
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Genehmigter Name | Tumornekrosefaktor | |
Symbol | TNF | |
Synonyme | TNF & agr;, Cachectin, TNFSF2 | |
Homo sapiens | ||
Ort | 6 S. 21.33 | |
Molekulargewicht | 25 644 Da | |
Anzahl der Rückstände | 233 Aminosäuren | |
Komm herein | 7124 | |
HUGO | 11892 | |
OMIM | 191160 | |
UniProt | P01375 | |
RefSeq ( mRNA ) | NM_000594.3 | |
RefSeq ( Protein ) | NP_000585.2 | |
Zusammen | ENSG00000232810 | |
PDB | 1A8M , 1TNF , 2AZ5 , 2E7A , 2tun , 2ZJC , 2ZPX , 3ALQ , 3IT8 , 3L9J , 3WD5 , 4G3Y , 4TSV , 4TWT , 4Y6O , 5M2I , 5M2J , 5M2M , 5MU8 , 5TSW , 5UUI , 5WUX , 5YOY | |
GENATLAS • Gentests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega | ||
Links über GeneCards und HUGO zugänglich . |
Der Tumornekrosefaktor oder TNF (von Englisch : Tumor - Nekrose - Faktoren ) ein Form - Superfamilie von Protein namens -Superfamilie TNF , Element , deren Art ist der TNF-α , auch bekannt als Cachectin oder cachexine . Sie sind Transmembranproteine, die eine homologe Domäne namens TNF aufweisen . Der Begriff "Tumornekrosefaktor" ohne weitere Präzision bezieht sich im Allgemeinen nur auf TNF & agr;, ein wichtiges Zytokin, das an systemischen Entzündungen und an der Akutphasenreaktion beteiligt ist , das in diesem Artikel entwickelt wird; andere Mitglieder der TNF-Familie haben auch andere Namen, wie TNF & bgr;, das kein anderes als Lymphotoxin & agr ; ist .
TNF α erzeugt wird überwiegend von Makrophagen aktiviert werden , es kann aber auch durch viele andere Arten von produziert werden Zellen , wie T-Helferzellen , die NK - Zellen , die neutrophilen Granulozyten , die Eosinophilen , die Mastzellen und Neuronen . Es spielt hauptsächlich eine regulatorische Rolle für Leukozyten . Seine Wirkung im Körper löst Fieber , Apoptose , Kachexie und Entzündung aus , um die Karzinogenese und die Virusreplikation zu bekämpfen und auf Sepsis zu reagieren, indem Zellen aktiviert werden, die Interleukin 1 und Interleukin produzieren. 6 . Die Störung der TNF-α- Produktion wurde mit einer Reihe menschlicher Krankheiten wie Alzheimer , Krebs , Depressionen , Psoriasis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) in Verbindung gebracht. Obwohl kontrovers, verbinden einige Studien im Zusammenhang mit Depressionen und IBD diese Zustände mit erhöhten TNF-Spiegeln.
TNF & agr; wurde 1975 von Carswell et al. in Form eines löslichen Faktors, der von den Zellen des Wirts freigesetzt wird und die Nekrose eines transplantierten Tumors verursacht , "Meth A-Sarkom". Obwohl TNF & agr; bei einigen Tumoren keine Nekrose verursacht, kann es das Wachstum anderer stimulieren. In diesem Sinne ist sein Name etwas missbräuchlich.
Das humane TNF-α- Gen wurde 1985 kloniert . Es befindet sich auf Chromosom 6 an Position 6p21.3, überspannt etwa 3 Kilobasen und enthält vier Exons . Das letzte Exon hat Ähnlichkeiten mit Lymphotoxin α , auch TNF β genannt . Der Bereich 3'-UTR der mRNA von TNF-α enthält ein reiches Element IN (en) ( VRE ).
TNF & agr; wird als Transmembranprotein hergestellt, das anfänglich lange 233 Reste von Aminosäuren aufweist, die Homotrimere bilden, die stabil sind. Die Cytokin lösliche homotrimeres TNFs wird aus dieser Form freigesetzt Membran durch Spaltung proteolytischen unter der Wirkung einer Metalloproteinase , das Converting - Enzym von TNF α , genannt TACE oder ADAM17 (en) . Lösliche trimere TNFs mit 51 kDa neigen dazu, bei Konzentrationen unter einem Nanomol pro Liter zu dissoziieren , wodurch sie ihre biologische Aktivität verlieren. Die sekretierte Form von menschlichem TNF nimmt eine Pyramidenform mit einer Masse von etwa 17 kDa an. Die Membran und die sekretierten Formen sind biologisch aktiv, aber die jeweiligen Rollen von jeder von ihnen bleiben umstritten; Diese beiden Formen weisen jedoch sowohl unterschiedliche Funktionen als auch gemeinsame Funktionen auf.
TNF α gehört zu einer Gruppe von mehreren Zytokinen, die an Entzündungen, in der akuten Reaktionsphase und an chronischen Entzündungen beteiligt sind. Es ist ein Glykoprotein mit 185 Aminosäuren , das durch Spaltung eines Vorläufers von 212 Aminosäuren auf der Oberfläche von Makrophagen oder Fibroblasten erhalten wird . Einige Zellen sezernieren mehr oder weniger lange Isoformen. Das TNFα-Gen befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 6 (bei 6p21).
Die Struktur von TNF & agr; besteht aus zwei antiparallelen & bgr; -Faltblättern . Von Brücken stabilisiert Disulfid die Struktur, ist aber für die biologische Aktivität nicht erforderlich.
Das C-terminale Ende befindet sich innerhalb des Blechs, während das N-terminale Ende außen frei ist.
Es gibt zwei Formen von TNF & agr;: eine lösliche Form und eine membrangebundene Form. Diese beiden Formen sind aktiv, haben jedoch unterschiedliche Affinitäten für Membranrezeptoren für TNF (TNFR-1 und TNFR-2). Es gibt auch lösliche oder zirkulierende Rezeptoren , die die Rolle eines Köders ( Köders ) spielen, mit den Membranrezeptoren in Konkurrenz treten und somit die biologische Aktivität von TNF α verringern .
Die Bindung von TNFs an Rezeptoren (TNFR 1 und 2) kann zu mindestens drei Ereignissen führen:
Die Bindung an TFNR1 ermöglicht die Bildung eines Komplexes mit TRADD , RIP1 und TRAF2 , die alle die Aktivierung von NF-κB ermöglichen .
TNF & agr; wird von Leukozyten , Endothel und anderen Geweben im Allgemeinen als Reaktion auf eine Verletzung und / oder während einer Infektion freigesetzt . Seine Freisetzung wird durch mehrere andere Mediatoren wie Interleukin 1 oder bakterielles Endotoxin stimuliert . Es hat verschiedene Wirkungen auf verschiedene Organe und Systeme, normalerweise in Zusammenarbeit mit den Interleukinen 1 und 6 :
Ein lokaler Anstieg der TNFα-Konzentration ist eine der Ursachen für die wichtigsten Entzündungszeichen: Rubor (Rötung, Erythem ), Calor (Hitze aufgrund von Vasodilatation ), Tumor (Schwellung, Ödem ), Dolor (Schmerz).
Die Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten durch TNF an der Stelle lokaler Entzündungen hilft, Krankheitserreger, die in ein Gewebe eingedrungen sind, einzudämmen und zu beseitigen. Im Falle einer systemischen Infektion ( Sepsis ) kann TNF-α jedoch nach dem massiven Vorhandensein von Infektionserregern in den Geweben und / oder im Blut übermäßig sekretiert werden. Die lokale Wirkung (z. B. Vasokonstriktion von Blutkapillaren in der Nähe eines Infektionsortes) breitet sich daher auf den gesamten Organismus aus. Dies führt zu einem Schock mit disseminierter intravaskulärer Koagulation und einem Versagen mehrerer edler Organe, was zum Tod führen kann.
Seit den frühen 1990er Jahren und dank der Arbeit von Jan Vilcek und seiner Gruppe an der New York University School of Medicine die Hemmung von TNFα durch einen monoklonalen Antikörper wie Infliximab (Remicade®) oder Adalimumab (Humira ®) oder ein Protein chimärisiert mit dem löslichen TNF - Rezeptor (auch genannt Immunadhäsin ), wie Etanercept (Enbrel ®), ist ein Teil des therapeutischen Arsenals derzeit in vielen Autoimmun- oder chronische Entzündungserkrankungen , wie wie rheumatoide Arthritis (RA), ankylosierender spondylitis (AS), Morbus Crohn Krankheit , Colitis ulcerosa und Psoriasis . Durch die Hemmung von TNF & agr; hemmen diese Arzneimittel die Entzündungsreaktion, die die Hauptursache für die klinischen Manifestationen dieser Pathologien ist. Derzeit laufen klinische Studien zur Wirksamkeit dieser Arzneimittel bei Hidradenitis suppurativa (Morbus Verneuil). Im Jahr 2010 wurde ein vierter TNF-Inhibitor, Certolizumab Pegol , für die Anwendung beim Menschen zugelassen (Cimzia®).
Diese Behandlungen sind immunsuppressiv und können das Risiko für Tuberkulose oder die Reaktivierung latenter Infektionen erhöhen .
TNF oder seine Wirkungen können auch durch bestimmte natürliche Verbindungen, einschließlich Curcumin (in Kurkuma enthalten ) und Catechine (in grünem Tee enthalten ) , in geringerem Maße gehemmt werden .