Apoptose

Die Apoptose (oder der programmierte Zelltod ) ist der Prozess, durch den Zellen ihre Selbstzerstörung als Reaktion auf ein Signal auslösen. Es ist einer der möglichen Wege des Zelltods , der physiologisch und genetisch programmiert ist und für das Überleben mehrzelliger Organismen notwendig ist . Es befindet sich in konstantem Gleichgewicht mit der Zellproliferation. Im Gegensatz zur Nekrose verursacht es keine Entzündung  : Die Plasmamembranen werden zumindest anfänglich nicht zerstört, und die Zelle sendet Signale aus (insbesondere zeigt sie auf der äußeren Packungsbeilage ihrer Plasmamembran vom Phosphatidylserin ein Phospholipid, das normalerweise ihre innere Schicht bildet ), die seine Phagozytose durch weiße Blutkörperchen , insbesondere Makrophagen, ermöglichen .

Entdeckung und Etymologie

Apoptose (aus dem Griechischen: Apo , "in der Ferne" und Ptosis , "Fall") wurde erstmals 1972 von John Kerr, Andrew Wyllie und Alastair Currie während der Untersuchung von Gewebe durch Elektronenmikroskopie nachgewiesen .

Sie wählten dieses Wort Apoptose , um das Phänomen des natürlichen Zelltods zu beschreiben. Dieses Wort stammt von einem griechischen Ausdruck, der sich auf "Laubfall" bezieht. Es wurde bereits von Hippokrates von Kos (460-377 v. Chr.) In seiner Abhandlung Die Instrumente der Reduktion medizinisch verwendet , um die Zersetzung von Gewebe nach dem Tod ("Knochenfall") zu beschreiben.

Beispiele für physiologische Rollen

Morphogenese

Apoptose spielt eine Rolle bei der Bildung des Körpers eines Organismus, zum Beispiel bei der Entstehung von Fingern. Zu Beginn ihrer Bildung ähnelt die Hand einem Fäustling (oder einer Handfläche), dann verschwinden die Zellen zwischen den zukünftigen Fingern. Ebenso ist das Verschwinden des Schwanzanhangs beim menschlichen Fötus auf dieses Phänomen der Apoptose zurückzuführen. Die Rückbildung des Schwanzes bei Kaulquappen während ihrer Metamorphose in einen Frosch ist ebenfalls auf Apoptose zurückzuführen.

Es spielt eine Rolle bei der Bildung des Gehirns  : Sehr früh in der Embryogenese erfährt das Gehirn eine apoptotische Welle, die es umformt. Dann werden die Neuronen bilden zufälligen synaptischen Bindungen miteinander , und eine zweite Welle der Apoptose beseitigt diejenigen, die keine nützlichen Bindungen hergestellt haben.

Es kann auch eine motorische Rolle spielen, nämlich das Zurückziehen toter Zellen, was zur Mobilisierung benachbarter Gewebe führt. Dieser Mechanismus wurde insbesondere im Drosophila-Embryo beschrieben.

Immunsystem

In Reaktion auf das Auftreten eines dem Körper fremden Antigens beginnen die B-Zellen , jeden einzelnen Antikörper zu produzieren , der zufällig ihre Gene von Immunglobulinen rekombiniert ( VDJ-Rekombination ). Diejenigen, die inaktive oder Autoimmunantikörper produzieren, werden durch Apoptose eliminiert. Im Falle einer Virusinfektion, zytotoxische T - Lymphozyten produzieren Moleküle, die auf infizierte Zellen toxisch sind ; Sie werden durch Apoptose zerstört, wenn die Infektion unter Kontrolle gebracht wird. Dies ist bei einer HIV-Infektion der Fall , aber dieser Weg führt anschließend zu schädlichen Auswirkungen, da das in großen Mengen zerstörte LT4 die Interleukine am Ursprung der Selektion und der klonalen Amplifikation nicht mehr absondern kann .

Darmdifferenzierung

Die Darmzellen erneuern sich ständig (mit einer Lebensdauer von nur wenigen Tagen) und wandern vom Boden der Krypten zum oberen Ende der Darmzotten des Dünndarms, wo sie ihre Funktion der Nährstoffaufnahme erfüllen . Letztlich sie aushängen und lösen eine bestimmte apoptotischen Phänomen namens anoikosis , durch den Verlust von Zell-Zell oder Zell - Kontakt extrazellulären Matrix .

Schritte einer Zelle während der Apoptose.

Brustdifferenzierung

Die Acini der Brustdrüsen nach der Laktationsperiode und in Abwesenheit der Aufrechterhaltung des Proliferations- / Differenzierungssignals aufgrund von Prolaktin werden resorbiert und verlieren durch einen Apoptoseprozess eine große Anzahl von Epithelzellen.

Ursachen

Zytologische Manifestation

Apoptose manifestiert sich in diesen isolierten (nicht gruppierten) Zellen. In den betroffenen Zellen werden eine Verdichtung und Marginalisierung des Kernchromatins ( Pyknose ) sowie eine Faltung der Zytoplasma- und Kernmembranen und eine Kondensation des Zytoplasmas beobachtet .

Die Integrität der Membranen bleibt während des apoptotischen Prozesses erhalten, wodurch Entzündungsreaktionen vermieden werden. Die apoptotischen Körper sind durch eine Membranhülle geschützt, die aus der Faltung der Membranen resultiert.

Zellzerlegung während der Apoptose

Schritt 1: Spülen Sie die apoptotische Membran

Wenn die sterbende Zelle Apoptose extrinsisch (aktiviert durch Transmembranrezeptoren ) oder intrinsisch (über Mitochondrien ) induziert , kann sie Ausbuchtungen oder Blasen oder Blasen auf der Oberfläche des Körpers erzeugen . Zelle, ein Prozess, der als Abbau einer apoptotischen Membran bekannt ist. Die Spülung der apoptotischen Membran wird als erster Schritt (Schritt 1) ​​bei der Zerlegung apoptotischer Zellen angesehen, die in den frühen Stadien der Apoptose als kleine Oberflächenblasen oder in späteren Stadien als große dynamische Membranblasen auftreten können. Die Bildung großer, dynamischer Membranblasen könnte die Fragmentierung von Organellen wie dem Kern während des Fortschreitens der Apoptose erleichtern . Die Blutung aus apoptotischen Membranen wird durch eine Reihe molekularer Faktoren reguliert, insbesondere durch die Faktor-Proteinkinase 1, die mit der Rho-Familie kleiner GTPasen assoziiert ist, die eine durch Caspase aktivierte Helixspule  ( ROCK1 (en) ) enthalten .

Schritt 2: Bildung von apoptotischen Membranprotuberanzen

Nachdem die apoptotische Membran übergelaufen ist, kann eine Zelle weitere morphologische Veränderungen erfahren, um eine Vielzahl dünner apoptotischer Membranvorsprünge zu erzeugen, einschließlich Mikrotubuli- Spikes , "Apoptopoden" und "perlenbesetzter Apoptopoden". Die Bildung dieser apoptotischen Membranvorsprünge hängt häufig vom Zelltyp ab und stellt den zweiten Schritt (Schritt 2) bei der Zerlegung apoptotischer Zellen dar (Abbildung 1). Beispielsweise wurden Mikrotubuli-Spikes an apoptotischen Plattenepithelzellen beobachtet . Mechanisch hängt die Bildung von Mikrotubuli-Spikes von der Polymerisation der Mikrotubuli und dem Aufbau des Mikrotubuli-Netzwerks ab. Die Bildung von Mikrotubuli-Spikes erfolgt, um die Trennung der Membranblasen sowie die Verteilung des Kerninhalts in den Membranblasen zu erleichtern. In jüngerer Zeit wurde eine andere Art von weniger starrem, stringartigem apoptotischem Membranvorsprung, genannt "Apoptopoden" ("Todesfüße"), an apoptotischen T-Zellen , Thymozyten und Fibroblasten identifiziert . Wie bei Mikrotubuli-Spikes kann die Bildung von Apoptopoden eine Blasentrennung von der Membran induzieren. Darüber hinaus können apoptotische Monozyten eine andere Art von apoptotischem Membranvorsprung erzeugen, die als perlmuttartiger Apoptopod bezeichnet wird und wie eine "Perle an einer Kette" aussieht. Die Bildung von perlmuttartigen Apoptopoden beginnt mit der Erzeugung und Verlängerung eines apoptopodenartigen Vorsprungs, der segmentiert und die Form einer Perlenkette annimmt. Derzeit ist der einzige bekannte molekulare Regulator der Bildung von perlmuttartigen Apoptopoden und Apoptopoden der Membrankanal, der durch die Caspase PANX1  (en) (Pannexin 1) aktiviert wird .

Schritt 3: Zellfragmentierung

Schließlich stellt die Freisetzung einzelner an die Membran gebundener apoptotischer Körper (von denen allgemein angenommen wird, dass sie einen Durchmesser von etwa 1 bis 5 Mikrometer haben) den letzten Schritt (Schritt 3) bei der Zerlegung der apoptotischen Zellen dar. Obwohl der Mechanismus, der dem endgültigen Fragmentierungsprozess zugrunde liegt, nicht genau definiert ist, kann die Dissoziation von apoptotischen Körpern von verschiedenen Arten von apoptotischen Membranvorsprüngen Scherbeanspruchung oder möglicherweise sogar Wechselwirkung mit benachbarten Zellen erfordern . Es ist zu beachten, dass neben apoptotischen Körpern auch Membranvesikel mit einem Durchmesser von weniger als 1 Mikron während der Apoptose freigesetzt werden.

Die Freisetzung von apoptotischen Körpern aus der sterbenden Zelle wurde vorgeschlagen, um die Kommunikation zwischen Zellen durch Proteine , microRNAs und DNA zu erleichtern , die auf / in apoptotischen Körpern vorhanden sind. Es wurde auch vorgeschlagen, dass das Zerlegen von apoptotischen Zellen die Entfernung toter Zellen erleichtern könnte, da es für eine phagozytische Zelle effizienter sein könnte, kleinere Zellfragmente (d. H. Körper apoptotisch) zu verschlingen, als eine apoptotische Zelle als Ganzes.

Molekulare Mechanismen

Der Mechanismus der Apoptose wird durch zwei Hauptaktivierungswege gesteuert:

Diese beiden Wege führen zur Aktivierung sogenannter Effektor- Cystein-Proteasen ( Caspasen ). Diese sind für die Spaltung mehrerer Moleküle verantwortlich, beispielsweise bestimmter Strukturproteine, was zu charakteristischen morphologischen und biochemischen Phänomenen führt , die zum Abbau der Zelle führen: Exposition von Phosphatidylserin gegenüber der Oberfläche der Zellmembran , Beendigung der Replikation , Kernfragmentierung und Zytoskelett, was zur Bildung von apoptotischen Körpern führt, die von umgebenden Zellen phagozytiert werden .

Extrinsischer Weg

Wie der Name schon sagt, wird der extrinsische Weg zur Apoptose durch ein Signal außerhalb der Zelle ausgelöst. Dieser Weg wird beispielsweise eingeschlagen, wenn ein zytotoxischer T-Lymphozyt den Tod einer unerwünschten Zelle auslöst. In diesem Fall induziert die Immunzelle durch einen einfachen Membran-zu-Membran-Kontakt die Aktivierung von Fas-Rezeptoren und die Apoptose der Zielzelle. Die durch FasR induzierten Mechanismen können auf diejenigen anderer Todesrezeptoren wie DR4 / TRAIL-R1 und DR5 / TRAIL-R2 ausgedehnt werden . Die Aktivierung von FasR durch seinen Liganden induziert die Rekrutierung eines Komplexes namens DISC (Death-Inducing Signaling Complex), der aus den Adaptermolekülen FADD (Fas Associated Death Domain) und den Initiator-Procaspasen -8 und -10 besteht. FADD bindet über seine eigene Todesdomäne (DD) durch homotypische elektrostatische Bindungen an die DDs von Fas-Rezeptoren . FADD enthält auch eine Death Effector Domain (DED), die durch hydrophobe homotypische Bindungen die Rekrutierung von Initiator-Caspasen ermöglicht. Die Bildung dieses Komplexes führt durch einen Proximity-Effekt zur Autospaltung der Caspasen -8 und -10, die dann in einer aktiven dimeren Form in das Cytosol freigesetzt werden. Dies ermöglicht die sequentielle Aktivierung von Effektor- Caspasen , einschließlich Caspase-3. Die Initiator-Caspasen -8 und -10 können den intrinsischen Weg über die Spaltung des Bid- Proteins aktivieren und so das apoptotische Signal verstärken. Bei sogenannten "Typ 1" -Zellen ist die Auslösung der Apoptose nicht vom intrinsischen Signalweg abhängig. Umgekehrt ist in sogenannten "Typ 2" -Zellen die Aktivierung des intrinsischen Weges für die Apoptose notwendig und seine Blockierung führt zu einer Zellresistenz gegen Fas.

Eigener Pfad

Im Gegensatz zum extrinsischen Weg wird der intrinsische Weg (oder mitochondriale Weg) der Apoptose normalerweise durch zellinterne Signale induziert. Zum Beispiel wird dieser Weg durch die Aktivierung von p53 während einer ausgedehnten DNA-Schädigung ausgelöst . Die Aktivierung dieses Weges beruht hauptsächlich auf der Bildung von Permeabilitätsübergangsporen in der Mitochondrienmembran durch die Öffnung des PTPC (Permeability Transition Pore Complex), eines Multiproteinkomplexes der mitochondrialen Innenmembran . Diese Poren sind Oligo-Protein-Kanäle, die auf Höhe der äußeren Membran vom Porin (oder VDAC: Voltage Dependent Anion Channel) und auf der inneren Membran vom ANT (Adenine Nucleotide Translocator) gebildet werden. Diese Aktivierungsphase geht mit einer Abnahme des mitochondrialen Transmembranpotentials (Delta Psi m) einher , gefolgt von einer Schwellung der mitochondrialen Matrix , einer Unterbrechung des aeroben Energiestoffwechsels und oxidativem Stress . Gemäß den Modellen kommt es zu einem Bruch oder einer Öffnung der Mitochondrien, was die Freisetzung von normalerweise mitochondrialen proapoptotischen Molekülen wie Cytochrom c , Smac / DIABLO, OMI / HtrA2, Endonuklease-G sowie Apoptose in das Cytosol ermöglicht Induktionsfaktor (AIF). Die Permeabilisierungsphase der Mitochondrienmembran ist noch nicht vollständig verstanden. Es wird jedoch beschrieben, dass dies unter der Kontrolle komplexer und dynamischer Wechselwirkungen zwischen den pro- und antiapoptotischen Mitgliedern der Bcl-2-Familie steht . Die anti-apoptotischen Mitglieder ( Bcl-2 , Bcl-xL, Mcl-1) bilden mit den pro-apoptotischen Mitgliedern Bax und Bak Heterodimere , wirken ihrer Aktivität entgegen und ermöglichen die Stabilität der Mitochondrien. Wenn die Mitochondrien aktiviert werden, beispielsweise während einer Aktivierung von FasR und durch Bid , interagiert letzteres und aktiviert Bax und Bak direkt. Dies induziert den Verlust der Wechselwirkung zwischen Bax, Bak und den anti-apoptotischen Mitgliedern der Bcl-2-Familie, ihre Oligomerisierung, die Bildung von Poren und die Freisetzung von mitochondrialen Proteinen. Sobald sie zytosolisch geworden sind, haben mitochondriale proapoptotische Faktoren spezifische Ziele und Wirkungen. Das Cytochrom- C- Cytosol verbindet APAF1 und Procaspase-9 zu einem Komplex namens Apoptosom . Caspase-9 wird innerhalb dieses Komplexes aktiviert und kann wiederum Effektor-Caspasen wie Caspase-3 aktivieren. Procaspase-9 hat eine größere Affinität zum Apoptosom als aktive Caspase-9, was die Rotation / Aktivierung von Procaspasen-9 innerhalb desselben Apoptosoms ermöglicht. Smac / DIABLO und OMI / HtrA2 zielen auf Proteine ​​der IAP- Familie (Inhibitor of Apoptosis) ab und hemmen diese , wodurch die Aktivität von Caspasen gefördert wird. Der AIF-Faktor wird auf das Cytosol und dann auf den Zellkern umverteilt, um den Tod durch Apoptose zu induzieren, die die Besonderheit aufweist, unabhängig von Caspasen zu sein und keinen anderen Vermittler zu benötigen.

DNA-Fragmentierung

Während der Apoptose wird DNA sehr spezifisch in Fragmente verdaut, die ein Vielfaches von 180 Basenpaaren groß sind , was zu einer sehr charakteristischen Verteilung der DNA-Fragmente "Leiter" führt, wenn sie durch Elektrophorese entsprechend ihrer Größe getrennt werden. Diese Größe zeigt den Abstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Nukleosomen an. Dieser Verdau wird durch die CAD-Proteine ​​(Caspase Activated DNase) bereitgestellt, die normalerweise in inaktiver Form in Verbindung mit einem ICAD (Inhibitor of Caspase Activated DNase) vorliegen. Dieser ICAD verbirgt die NLS-Sequenz von CAD und die Spaltung dieser Assoziation durch eine Caspase ermöglicht es dem CAD-Protein, in den Kern einzutreten, der seine Rolle als DNase-spaltende DNA spielt. Die DNA-Fragmentierung wird verwendet, um Zellen in Apoptose in einem Gewebe unter Verwendung der TUNEL-Technik (Terminal Transferase dUTP Nick End Labeling) nachzuweisen.

Einer der Mechanismen der Apoptose in post- ischämischen Zellen Herz scheint durch ein Übermaß an der Nitrierung von zellulären Proteinen bestehen Peroxynitriten . Diese Peroxynitrite induzieren auch Apoptose in Monozyten und T-Lymphozyten.

Wenn Zellen beispielsweise nicht ständig Nachrichten von ihren Nachbarn erhalten, die ihre Selbstzerstörung hemmen, verschwinden sie spontan.

Folgen einer Funktionsstörung der Apoptose

Krankheiten oder Zustände, die durch eine Blockade der Apoptose hervorgerufen werden

Krebszellen sind in der Regel Zellen , in denen dieser Mechanismus nicht mehr funktioniert. Sie überleben und vermehren sich trotz genetischer Anomalien, die während des Lebens der Zelle auftreten, wenn sie normalerweise durch Apoptose hätten zerstört werden müssen.

Eine Reaktivierung des Apoptosemechanismus wurde jedoch in Rattenkrebszellen erhalten.

Einige Krankheitserreger verhindern die Induktion von Apoptose, wie beispielsweise HHV8 ( Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist ), das das v-FLIP-Protein codiert und die durch Todesrezeptoren induzierte Apoptose verhindert.

Bestimmte neurodegenerative Erkrankungen wie Tauopathien sind auch Krankheiten, an denen apoptotische Mechanismen beteiligt sind, die zum Überleben des pathogenen Tau-Proteins führen, das sich dann bis zum Tod der Nervenzelle abnormal ansammeln kann. Dies ist der Fall bei fortschreitender supranukleärer Lähmung , Alzheimer-Krankheit usw.

Krankheiten oder Zustände, die durch die versehentliche Aktivierung der Apoptose verursacht werden

Neuere Forschungen scheinen zu zeigen, dass die Entwicklung von AIDS als Krankheit mit der vorzeitigen Auslösung von Apoptose in Lymphozyten verbunden ist, die die Immunantwort steuern und die Entwicklung geeigneter Krankheiten und Infektionen ermöglichen. Dies stellt die aktive Rolle des HIV-Virus als eigentliche Ursache dieser Krankheit nicht in Frage, obwohl es von Lymphozyten gut erkannt und abgetötet wird.

Die Blockierung des Virus durch die von den Lymphozyten produzierten Antikörper würde jedoch dazu führen, dass das Virus vor seiner vollständigen Zerstörung eine chemische Abwehrreaktion erzeugt, die eine massive Apoptose aller benachbarten Lymphozyten verursachen oder sogar von den Makrophagen produziert werden soll (was der Fall wäre) absorbieren das von den Antikörpern neutralisierte Virus gleichzeitig mit der chemischen Botschaft, die ihre Apoptose verursacht. Diese chemische Reaktion würde "aus der Ferne" den Selbstmord vieler anderer benachbarter Lymphozyten verursachen, obwohl sie noch nie in direktem Kontakt mit HIV standen. Mit anderen Worten, HIV würde eine verstärkte Reaktion des Immunsystems gegen sich selbst hervorrufen. Es handelt sich dann um einen „Schneeball“ -Effekt, bei dem ein morphologisches System durch eine unkontrollierte Reaktion von seinen Funktionen abgelenkt wird, ähnlich wie bei anderen selbstinduzierten Phänomenen wie Allergien (die auch mit einem externen Auslösefaktor verbunden sind).

Durch die Auslösung dieser Reaktion würde ein Teil der Kopien von HIV somit der Wirkung von T-Lymphozyten entgehen, von denen eine große Anzahl Apoptose nach nur wenigen von ihnen zahlreiche benachbarte Viren neutralisiert hat. Dies würde auch erklären, warum die vollständige Ausrottung des Virus durch das Immunsystem ohne externe Hilfe nicht möglich ist, die nicht empfindlich auf das Phänomen der Apoptose reagiert (Hilfe durch antiretrovirale Medikamente, die spezifisch HIV angreifen, um zu vermeiden, dass die Lymphozyten sich darum kümmern Aktivierung der Apoptose ihrer Nachbarn durch anschließende Eliminierung von Makrophagen).

Das Verständnis der chemischen Mechanismen der Apoptose könnte somit diese intrinsische Fragilität des Immunsystems überwinden und daher die Entwicklung eines bestimmten Impfstofftyps ermöglichen, der nicht dazu gedacht ist, die Immunantwort gegen HIV zu aktivieren (da dies tatsächlich geschieht) und viele produziert Antikörper), aber um die vorzeitige Einleitung der Apoptose von CD4-T-Lymphozyten zu blockieren, die für ihre Neutralisation (und die Neutralisation anderer Infektionsquellen) verantwortlich sind. Im Fall von AIDS wissen wir nicht genau, welcher Lymphozyt diese Fragilität aufweist (gefährlich nur für andere Zelltypen, aber nicht direkt für sich selbst), aber wir können glauben, dass er sich auf der Ebene der Makrophagen befindet, die für die Eliminierung der durch neutralisierten Viren verantwortlich sind Antikörper.

Dieses vorzeitige Verhalten derselben Makrophagen (die Mülleimer des Körpers, die Haufen toxischer Produkte und chemischer Wirkstoffe erzeugen können, die durch ihre Wirkung nur schwer isoliert zu beseitigen sind) ist auch an anderen Arten von verschärften Reaktionen des Körpers beteiligt, wie z. B. bestimmten Allergien (wo Diese Reaktion, die sich weitgehend selbst trägt, zielt auf andere Zelltypen als Immunlymphozyten ab und wird auch bei anderen Arten von degenerativen Erkrankungen (die ebenfalls einen externen auslösenden Faktor haben, der nicht unbedingt infektiös ist) oder bestimmten verschärften Reaktionen vermutet zu Stress (zB Verlängerung von Verbrennungen).

Apoptose bei Blütenpflanzen (Angiospermen)

Bei Angiospermen ist Apoptose ein Hauptprozess der Pflanzenimmunität, sie wird als Reaktion auf abiotischen Stress beobachtet und wird als Schlüsselelement für die Entwicklung des Gametophyten angesehen .

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Anhänge

Literaturverzeichnis

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Externe Links