Serotonin | |
Identifizierung | |
---|---|
IUPAC-Name | 3- (2-Aminoethyl) -1H-indol-5-ol |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.000.054 |
N o EG | 200-058-9 |
PubChem | 5202 |
LÄCHELN |
C1 = CC2 = C (C = C1O) C (= CN2) CCN , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C10H12N2O / c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10 / h1-2.5-6.12- 13H, 3- 4.11H2 |
Chemische Eigenschaften | |
Brute Formel |
C 10 H 12 N 2 O [Isomere] |
Molmasse | 176,2151 ± 0,0095 g / mol C 68,16%, H 6,86%, N 15,9%, O 9,08%, |
pKa | 9,97 ( 25 ° C ) |
Physikalische Eigenschaften | |
T ° Fusion | 167,5 ° C. |
Löslichkeit | 20 g · L -1 (Wasser, 27 ° C ) |
Vorsichtsmaßnahmen | |
Richtlinie 67/548 / EWG | |
Xn Symbole : Xn : Schädlich R-Sätze : R20 / 21/22 : Schädlich durch Einatmen, Hautkontakt und Verschlucken. R36 / 37/38 : Reizt Augen, Atemwege und Haut. S Sätze : S26 : Bei Augenkontakt sofort mit viel Wasser abspülen und ärztlichen Rat einholen. R-Sätze : 20/21/22, 36/37/38, S-Sätze : 26, |
|
Ökotoxikologie | |
DL 50 |
60 mg · kg -1 (Maus, oral ) 81 mg · kg -1 (Maus, iv ) 601 mg · kg -1 (Maus, sc ) 160 mg · kg -1 (Mäuse, ip ) |
Einheiten von SI und STP, sofern nicht anders angegeben. | |
Das Serotonin , auch 5-Hydroxytryptamin ( 5-HT ) genannt, ist ein Monoamin aus der Familie der Indolamine . Es ist ein Neurotransmitter im Zentralnervensystem und in den intramuralen Plexus des Verdauungstrakts sowie ein Autakoid ( lokales Hormon ), das von Enterochromaffinzellen und Thrombozyten freigesetzt wird . Serotoninproduktion wurde auch in der Plazenta von Mäusen und Menschen beobachtet.
Es ist überwiegend als Autakoid im Körper vorhanden . Seine Aktivität beginnt im Gehirn, wo es die Rolle des Neurotransmitters spielt, der nur 1% der im Körper vorhandenen Gesamtmenge ausmacht, aber dort eine wesentliche Rolle spielt. Es ist besonders an der Bewältigung von Stimmungen beteiligt und ist mit dem Zustand des Glücks verbunden, wenn es in einem ausgewogenen Verhältnis ist, wodurch das Eingehen von Risiken verringert und der Einzelne dazu gedrängt wird, eine für ihn günstige Situation aufrechtzuerhalten. Es ist daher für das Überleben von Säugetieren einschließlich des Menschen von wesentlicher Bedeutung und wirkt dem von Dopamin entgegen, das im Gegenteil das Eingehen von Risiken und die Auslösung des Belohnungssystems fördert .
Darüber hinaus ist es auch an der Regulation des circadianen Zyklus im suprachiasmatischen Kern (Sitz der circadianen Uhr ), an der Blutstillung , an der Mobilität des Verdauungssystems und "bei verschiedenen psychiatrischen Störungen wie Stress, Angstzuständen, Phobien, Depressionen" beteiligt . Es ist daher das Ziel bestimmter therapeutischer Instrumente, insbesondere Antidepressiva , die zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden, aber seine Aktivität wird auch durch bestimmte Psychopharmaka wie Ecstasy verändert .
Serotonin wurde 1946 vom italienischen Pharmakologen Vittorio Erspamer (1909-1999) unter dem Namen Enteramin in den Enterochromaffinzellen des Verdauungstrakts identifiziert . Etwa zur gleichen Zeit isolierte Maurice M. Rapport, der sich für hypertensive Substanzen im Blut interessierte, 1948 in Cleveland eine Vasokonstriktorsubstanz, die zum Zeitpunkt der Blutgerinnung auftrat. Er nannte es "Serotonin" durch die Kontraktion von "Serum", seiner Quelle und "Tonic", seiner Wirkung auf Blutgefäße. Im folgenden Jahr analysierte er es als 5-Hydroxytryptamin . Bald darauf identifizierte Erspamer Enteramin als 5-Hydroxytryptamin. Das Vorhandensein von Serotonin im Zentralnervensystem wurde dann von BM Twarog und IH Page charakterisiert, kurz nachdem Gaddum gezeigt hatte, dass sich LSD (Lysergsäurediethylamid), ein starkes psychotropes Halluzinogen, an bestimmten Rezeptoren wie Serotonin verhält.
Serotonin wurde in der Magen-Darm-Schleimhaut, in Blutplättchen und im Zentralnervensystem identifiziert . Serotonin in der Magen-Darm-Schleimhaut macht etwa 80% des gesamten körpereigenen Serotonins aus. Es wird synthetisiert und in Chromaffinzellen gespeichert . Diese speichern auch Peptidmediatoren ( Cholecystokinin , Neurotensin , PYY-Peptid ). Die Freisetzung von Serotonin durch Exozytose spielt eine Rolle bei der Darmmotilität. Ein Teil des Serotonins aus dem Verdauungstrakt gelangt in das Blut, wo es in Blutplättchen gespeichert wird. Serotonin wird dort nicht synthetisiert, da es nur in Chromaffinzellen, serotonergen Neuronen und Osteoklasten im Knochengewebe produziert wird. In der ersten Phase der Blutgerinnung setzen Blutplättchen, wenn sie sich zusammenlagern, ihr Serotonin frei, das über 5-HT1-Rezeptoren in glatten Gefäßmuskeln eine Vasokonstriktion verursacht. Die gesamte vaskuläre Wirkung ist hypertensiv.
Im zentralen Nervensystem, die Zellkörper der serotonergen Neuronen befinden sich im Verzeichnis Raphekerne von der brainstem von wo aus sie über das gesamte Gehirn und projizieren Rückenmark . Wir können allgemein sagen, dass: die serotonergen Neuronen des Mesencephalons rostral in die Gehirnhälften hineinragen; die der Brücke verzweigen sich in den Hirnstamm und das Kleinhirn; und die der länglichen Medulla gehen zum Rückenmark. Die Wirkungen von Serotonin auf andere Neuronen können je nach Art der Rezeptoren anregend oder hemmend sein.
95% des Serotonins (im Körper) wird im Darm produziert.
Die Serotonin-Biosynthese findet in Neuronen oder Enterochromaffinzellen statt. Es wird aus Tryptophan (Trp) hergestellt, einer Aminosäure , die unter anderem vom Blutkreislauf ins Gehirn gebracht wird . Tryptophan wird von Neuronen unter Verwendung eines nicht selektiven Membrantransporters aufgenommen. Bestimmte Neuronen im Raphekern , die sich im Hirnstamm befinden, wandeln Tryptophan dank eines Enzyms , Tryptophanhydroxylase , in 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) um . Die Aktivität der Tryptophanhydroxylase hängt im wesentlichen von der Verfügbarkeit des Substrats ab. Das 5-Hydroxytryptophan wird dann durch ein anderes Enzym, eine Decarboxylase , 5-Hydroxytryptophan-Decarboxylase ( L-Aminosäure-Decarboxylase , AADC), in Serotonin (5-HT) umgewandelt . Dieses Enzym ist nicht selektiv, da es auch die Decarboxylierung von L-Dopa sicherstellt. Das im Zytoplasma synthetisierte Serotonin wird dann über vesikuläre Transporter, VMAT- 1 und -2 genannt, die den verschiedenen Monoaminen gemeinsam sind, im Granulat gespeichert .
Das Eintreffen eines Aktionspotentials am synaptischen Abbruch bewirkt die Freisetzung von Serotonin durch Exozytose in den synaptischen Spalt. Es kann dann vier Pfaden folgen:
MAO baut auch Katecholamine ab. Der gebildete Aldehyd wird dann zu 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) oxidiert, die unter Verwendung von Aldehyddehydrogenase über den Urin ausgeschieden wird.
In den synaptischen Spalt verschüttetes Serotonin kann vom präsynaptischen Neuron über einen Transporter (SERT) wieder eingefangen werden, wodurch die synaptische Serotoninkonzentration verringert wird. Diese Wiederaufnahme wird durch mehrere Antidepressiva, insbesondere die IRSS ( selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ), gehemmt, die Fluoxetin , Citalopram und sein Enantiomer , Escitalopram , Fluvoxamin , Paroxetin und Sertralin sind .
Der Polymorphismus des SLC6A4- Gens, das den Serotonintransporter codiert , hängt sehr wahrscheinlich mit dem Nachweis psychopathischer Merkmale zusammen . Die sogenannten langen Allele sind mit einer erhöhten Transkription des Transporters verbunden, und die Homozygoten dieses Allels zeigen wichtige Ähnlichkeiten mit Psychopathen.
Die Neuronen der Raphe dorsal sind mit den meisten Teilen des Zentralnervensystems ( Gehirn , Hirnstamm, Rückenmark ) verbunden. Serotonin wird in Synapsen freigesetzt und bindet an Rezeptoren, die sich auf der Membran des postsynaptischen Elements befinden . Neuronen im Raphekern setzen über ihre Axone Serotonin auf andere Neuronen im Zentralnervensystem frei und modulieren durch Bindung an bestimmte Rezeptoren ihre elektrischen Eigenschaften. Serotonin wirkt , indem es an spezifische Rezeptoren befindet sich in der Bindungs Membran von Zielzellen . Es sind mindestens 14 Gene bekannt, die diese serotoninergen 5-HT-Rezeptoren codieren und in der Lage sind, (durch alternatives Spleißen ) mindestens 30 verschiedene Rezeptorproteine zu ergeben.
Die verschiedenen Rezeptortypen wurden herkömmlicherweise in sieben verschiedene Gruppen unterteilt, die je nach den strukturellen Analogien der Gene als 5-HT 1 bis 5-HT 7 bezeichnet werden.
Wir können auch unterscheiden:
Die 5-HT 1 -Rezeptorfamilie hat fünf Mitglieder, die als 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F bezeichnet werden . Sie konnten dank Spiperon identifiziert werden , einem Molekül mit hoher Affinität für 5-HT 1A -Rezeptoren und niedriger Affinität für 5-HT 1D .
Die Bindung von Serotonin an einen 5-HT 1A (oder 5-HT 1B ) -Rezeptor bewirkt eine Modifikation seiner räumlichen Konfiguration, wodurch das Gi-Protein aktiviert wird, an das es gekoppelt ist. Es folgt eine Kaskade von Reaktionen:
5-HT 1A → Gi → AC inhibiert → cAMP ↓ → PKA inaktiv → K + -Ausgang → Hyperpolarisation → PA ↓Die Hemmung der Adenylatcyclase (AC) führt zu einer Abnahme des cyclischen AMP und einer Inaktivierung der Proteinkinase A (PKA). Dies ermöglicht eine Zunahme der Öffnung eines Kaliumkanals und eine signifikante Abgabe von K + -Ionen aus der Zelle, was eine Zunahme der intrazellulären negativen Ladung verursacht. Schließlich wird das den Rezeptor tragende Neuron hyperpolarisiert, was die Ausbreitung des Nervenimpulses ( PA ↓) behindert . Serotonin spielt durch Aktivierung dieser 5-HT 1A -Rezeptoren somit eine hemmende Rolle. Die Zellkörper und Dendriten serotonerger Neuronen, die sich in den Raphekernen, im Hippocampus, in der Amygdala und in den Basiskernen befinden, exprimieren eine große Menge von 5-HT 1A- Autorezeptoren und Kaliumkanälen. Je mehr Serotonin vom Neuron emittiert wird, desto mehr werden von den Autorezeptoren wieder aufgenommen, um jede neue Freisetzung zu verlangsamen. Wir haben also einen negativen Rückkopplungsmechanismus.
5-HT 1A -Rezeptoren sind auch im limbischen System weit verbreitet , wo sie das bevorzugte Ziel vieler Anxiolytika und Antidepressiva sind . Die 5-HT 1B- und 5-HT 1D- Rezeptoren sind hauptsächlich präsynaptisch in den Basalganglien vorhanden, wo sie eine negative Rückkopplungsschleife bilden. Die 5-HT 2 -Rezeptoren mit nur mäßiger Affinität zu Serotonin werden nur stimuliert, wenn die 5-HT 1 -Rezeptoren gesättigt sind. Die 5-HT 2B / C- Rezeptoren , die an ein Gq-Protein gekoppelt sind, verursachen die Produktion von Stickoxid NO und die Entspannung der glatten Muskeln und damit die Vasodilatation. Andererseits führt die Stimulation von 5-HT 4 , 5-HT 6 , 5-HT 7 -Rezeptoren zu einer Erhöhung der Aktivität der Adenylatcyclase (AC) und der Reaktionskaskade:
5-HT4 → Gs → AC → cAMP ↑ → PKA aktiviert → Blockieren der Ausgänge von K + → Depolarisation → PA ↑Die Abnahme der Kaliumleitfähigkeit erzeugt eine langsame Depolarisation, die das Aktionspotential (AP) verstärken kann. 5-HT 4 -Rezeptoren werden (zusammen mit 5-HT 3 -Rezeptoren ) im Darmtrakt exprimiert , wo sie die Peristaltik des Verdauungstrakts kontrollieren . Im Gehirn befinden sie sich in einer präsynaptischen Position im Striatum, wo sie die Freisetzung von Acetylcholin fördern und so die kognitive Leistung stärken.
Serotonin kommt im Gehirn (wo es als Neurotransmitter und Neuromodulator fungiert ) und im Verdauungssystem vor . Es ist an der Regulation von Funktionen wie beteiligt temperiert , Ernährung und Sexualverhalten, der Schlaf - Wach - Zyklus , Schmerzen , Angst oder Motorsteuerung . Das Serotonin der Mutter spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Embryos. Ein Ungleichgewicht von Serotonin würde 50% der Fälle von plötzlichem Kindstod erklären .
Die Aktivität von Raphe-Neuronen ist mit dem Schlaf-Wach-Zyklus verbunden. Während des Schlafes schweigen Raphe-Neuronen und setzen daher kein Serotonin frei. Wenn das Subjekt wach ist, produzieren Raphe-Neuronen in sehr regelmäßigen Abständen Aktionspotentiale . Die Häufigkeit von Nervenimpulsen korreliert mit der motorischen Aktivität, was darauf hindeutet, dass die im Zentralnervensystem freigesetzte Serotoninmenge mit der motorischen Aktivität zunimmt. Da Serotonin eine wichtige Rolle bei Veränderungen des emotionalen Zustands spielt, wird angenommen, dass bestimmte serotoninähnliche Moleküle diese emotionalen Zustände verändern können. Die selektiven Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme (Substanzen, die die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, z. B. Fluoxetin ) werden in der Medizin zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit Depressionen oder Zwangsstörungen sowie bei Bulimie eingesetzt.
Serotonin ist auf verschiedenen Ebenen der Schmerzübertragung und der Kontrollwege beteiligt.
Eine Entzündung nach einer Gewebeschädigung setzt eine große Anzahl von Mediatoren frei, die die Enden der primären afferenten Fasern (FAP) Typ C und Aδ (deren Zellkörper sich in den Ganglien der Rückenwurzel befinden ) aktivieren, die für die Übertragung der schädlichen Informationen über das Spinothalamus an das Gehirn verantwortlich sind Weg . Die Terminierungen dieser nozizeptiven FAPs umfassen eine Vielzahl von Rezeptoren und Kanälen. Die C-Faser- Entladung, wenn Serotonin an die von ihnen exprimierten ionotropen 5-HT 3 -Rezeptoren bindet . Diese Abschlüsse sind Rezeptoren gekoppelt an ein G - Protein , wie Serotonin - Rezeptoren 5-HT 2A und auch in geringerem Ausmaß 5-HT 1A und Rezeptoren für andere schmerzauslösender Moleküle wie Bradykinin , Histamin , usw.
Serotonin stammt hauptsächlich aus Blutplättchen, aber auch aus Mastzellen , Lymphozyten und Makrophagen . Es ermöglicht ( über diese an ein G-Protein gekoppelten Rezeptoren ) die Sensibilisierung von Nozizeptoren gegenüber algogenen Substanzen wie Bradykinin- , ATP- oder H + -Ionen , die den Zustrom in die FAPs erzeugen. Wenn die C-Fasern selbst beschädigt sind, steigt ihr Serotoningehalt an und verursacht eine starke Aktivierung und Sensibilisierung, was die periphere Überempfindlichkeit gegen neuropathische Schmerzen erklären kann .
Die Neuronen des Raphe Magnus , die den Ursprung der meisten serotoninergen Projektionen bilden, spielen eine Rolle, die je nach physiologischem und pharmakologischem Kontext pronociceptiv oder antinociceptiv sein kann (Millan 2001). Die Erklärung liegt in der Anwesenheit verschiedener serotoninerger Rezeptoren an verschiedenen Orten, die die neuronale Aktivität aktivieren oder verlangsamen können. Millan schlägt die beiden gegenüberliegenden Wege vor.
Während einer intensiven nozizeptiven Stimulation bewirkt der hemmende Rückkopplungsweg die Unterdrückung nozizeptiver Botschaften auf der Ebene des Marks. Bei Ratten kann beobachtet werden, dass die elektrische Stimulation von Raphe die Freisetzung von Serotonin auf medullärer Ebene mit Hemmung der C-Fasern bewirkt, wobei die Stimulation von GABAergen und enkephalinergischen Interneuronen die Übertragung der Nozizeptor-Nachricht auf der Ebene des zweiten Neurons des spinothalamischer Weg. Der nach unten erleichternde Weg würde hauptsächlich durch die anhaltende Stimulation an der Peripherie der primären afferenten Fasern ins Spiel gebracht, die auf Zellen, die den NK1-Rezeptor für Substanz P exprimieren, in das Rückenhorn hineinragen. Diese Zellen aktivieren indirekt die Kerne von Raphe Magnus. Die Erleichterung beinhaltet das Vorhandensein von 5-HT 3 - und 5-HT 2A -Rezeptoren .
Serotonin ist ein Mediator der Darmperistaltik . Wenn Serotonin abfällt, ist der Transit von Dünndarm und Dickdarm langsamer, aber die Magenentleerung ist schneller und es gibt weniger Entzündungen im Darm. Wenn Serotonin zunimmt, ist der Transit von Dünndarm und Dickdarm schneller, aber die Magenentleerung ist langsamer und die Darmentzündung ist erhöht.
Serotonin (in Verbindung mit Dopamin ) scheint an bestimmten Selbstmorden , bestimmten Formen der Depression und der Entstehung aggressiven Verhaltens beteiligt zu sein . Niedrige Serotoninspiegel in der Liquor cerebrospinalis und noch mehr 5-HIAA (sein Hauptmetabolit ) sind mit einer erhöhten impulsiven Aggression verbunden. Bei Erwachsenen ist eine schlechte serotonerge Funktion eindeutig mit einer erhöhten Aggressivität verbunden. Studien an Kindern scheinen jedoch widersprüchlicher zu sein. Die psychosoziale und familiäre Vorgeschichte (mehr oder weniger reich an Widrigkeiten und Konflikten) moduliert diesen Effekt. Manchmal scheinen genetische Ursachen oder Risikofaktoren beteiligt zu sein.
Umgekehrt wird die Produktion von Serotonin sowohl bei der Suche nach Empfindungen als auch bei der Neurotik eine Form der Verhaltenshemmung hervorrufen . Menschen mit einer Überproduktion von Serotonin sind daher oft Menschen, die nicht auf der Suche nach Empfindungen sind und die nicht sehr ängstlich sind.
Die Verhaltenseffekte von Halluzinogenen wie LSD , Psilocybin oder Meskalin hängen mit der Aktivierung von 5-HT 2A -Rezeptoren zusammen . Eine bestimmte Rolle würden jedoch auch die 5-HT 1A- und 5-HT 2C- Rezeptoren und die Dopaminrezeptoren spielen. Die ersten Hypothesen zur Beziehung von LSD zu Serotoninrezeptoren stammen aus der Arbeit von Gaddum (1953). Der genaue Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht vollständig festgelegt. Der aktuelle Konsens ist, dass alle Halluzinogene 5-HT 2 -Rezeptoren und insbesondere 5-HT 2A stimulieren . Eine gute Unterstützung für diese Hypothese liefern zahlreiche Studien an Nagetieren und mehrere klinische Studien am Menschen. In einer Studie mit drei Gruppen von Freiwilligen haben Vollenweider et al. (1998) haben gezeigt, dass selektive 5-HT 2A- Antagonisten ( Ketanserin , Ritanserin ) die halluzinogenen Wirkungen von Psilocybin blockieren. Die Hypothese, dass bestimmte durch LSD und Psilocybin induzierte psychische Störungen nahe an der Schizophrenie liegen, hat in den letzten Jahren neue Unterstützung erhalten. Die Erfahrung hat gezeigt, dass die psychomimetischen Wirkungen von Psilocybin durch Überaktivierung von 5-HT 2A -Rezeptoren erhalten werden . Andererseits haben schizophrene Patienten eine verringerte Dichte dieser Rezeptoren im präfrontalen Kortex.
Nahrung beeinflusst den Serotoninspiegel. Serotonin passiert jedoch nicht die Blut-Hirn-Schranke , sondern nur Tryptophan . Beispielsweise haben Bananen, obwohl sie Serotonin enthalten, aufgrund dieses Neurotransmitters keinen Einfluss auf die Stimmung. Die Türkei hat entgegen der landläufigen Meinung auch keinen Einfluss auf die Stimmung (zumindest durch diesen Mechanismus). Α-Lactalbumin, das in geringen Mengen in Milch enthalten ist, enthält relativ mehr Tryptophan als die meisten Proteine.
Die Produktion von Serotonin im Gehirn hängt von der Transportrate von Tryptophan über die Blut-Hirn-Schranke ab . Diese Transportrate ist umgekehrt proportional zu den Konzentrationen der anderen großen neutralen Aminosäuren ( Leucin , Isoleucin , Valin , Tyrosin , Phenylalanin ), mit denen sie beim Eintritt in das Gehirn konkurriert. Die Konzentrationen der letzteren variieren schließlich entsprechend dem relativen Anteil der verbrauchten Kohlenhydrate und Proteine. Der Verzehr von Zucker oder zuckerhaltigen Lebensmitteln hat somit den Effekt, dass die Tryptophankonzentrationen im Gehirn indirekt (und vorübergehend ) erhöht werden , während eine proteinreichere Mahlzeit (paradoxerweise reich an Aminosäuren, einschließlich Tryptophan) die Tryptophan- und Tryptophanwerte im Gehirn senkt möglicherweise Serotonin.
Es wird angenommen, dass Serotonin in beide Richtungen mit der Stimmung zusammenhängt. Das heißt, der Serotoninspiegel würde die Stimmung beeinflussen, und positive oder negative Gedanken würden wiederum den Serotoninspiegel beeinflussen. In Bezug auf den mentalen Zustand wurde bei depressiven Personen eine Abnahme der Aktivität von biogenen Aminen, hauptsächlich Serotonin, beobachtet.
Regelmäßige körperliche Aktivität erhöht die natürliche Sekretion von Serotonin.
Die Exposition gegenüber Tageslicht oder Licht - Therapie verhindert , dass die Umwandlung von Serotonin in Melatonin .
Es scheint, dass Ecstasy die Serotoninproduktion vorübergehend stark erhöht und bei einem normalen Benutzer danach einen Mangel im Bereich von 50 bis 80% des normalen Serotoninspiegels verursacht. Der Konsum einer Formel, die alle Aminosäuren außer Tryptophan enthält, führt zu einem schnellen und plötzlichen Abfall des Serotonins im Gehirn. Dieses Protokoll, das als akute Tryptophan-Depletion bezeichnet wird, wird für diagnostische Zwecke verwendet.
Ein Silberfuchs- Domestizierungsexperiment zeigte, dass domestizierte Tiere mehr Serotonin als wilde Tiere haben.