Der Cyclolmechanismus ist das erste Strukturmodell eines globulären Proteins . Es wurde von Dorothy Wrinch Ende der 1930er Jahre vorgestellt und basiert auf drei Annahmen:
Obwohl die seitdem gesammelten Daten gezeigt haben, dass dieses Muster der globulären Proteinstruktur korrigiert werden muss, wurden einige seiner Vorhersagen bestätigt: nicht nur die Existenz der Cyclolreaktion selbst, sondern auch die Hypothese, dass die Wechselwirkungen der Hydrophoben hauptsächlich für die Faltung verantwortlich sind von Proteinen . Der Cyclolmechanismus hat viele Forscher zur Erforschung der Struktur und Chemie von Proteinen angeregt und ist die Grundlage für die meisten Interpretationen der DNA-Doppelhelix und der Sekundärstruktur von Proteinen. Schließlich zeigt die Geschichte der Debatten um das Modell, wie empirische Widerlegungen die wissenschaftliche Methode zum Leben erwecken .
Mitte der 1930er Jahre hatten analytische Studien durch Ultrazentrifugation von Theodor Svedberg gezeigt, dass Proteine eine genau definierte chemische Struktur haben und keine bloßen Aggregate kleinerer Moleküle sind. Dieselben Studien schienen darauf hinzudeuten, dass das Molekulargewicht von Proteinen es ermöglicht, sie durch gemeinsame Mehrfachgewichte von zwei ganzen Zahlen der Form M w = 2 p 3 q Da zu klassifizieren , wobei p und q zwei positive ganze Zahlen sind. Das heißt, es war schwierig, das genaue Molekulargewicht und die Anzahl der Aminosäuren in einem Protein zu bestimmen. Svedberg hatte auch gezeigt, dass wir durch Ändern des Lösungsmittels ein Protein in leichtere Moleküle zerlegen können, was nun als quaternäre Strukturmodifikation bezeichnet wird .
Die chemische Struktur von Proteinen war zu dieser Zeit noch umstritten. Die am weitesten akzeptierten (und letztlich korrekt) Hypothese war , dass Proteine sind lineare Polypeptide , das heißt, Polymere von unverzweigten Amino - Säuren, durch verbundene Peptidbindungen . Ein Protein ist jedoch eine Kette, die typischerweise Hunderte von Aminosäuresträngen umfasst - und mehrere bedeutende Forscher (einschließlich Emil Fischer) bezweifelten die Stabilität solcher langen linearen Makromoleküle in Lösung . Es entstanden neue Zweifel an der Polypeptidnatur von Proteinen, da einige Enzyme Proteine, aber keine Peptide abbauen , während andere Enzyme Peptide, aber keine gefalteten Proteine abbauen. Versuche, Proteine in vitro zu synthetisieren, haben sich aufgrund der Chiralität von Aminosäuren als erfolglos erwiesen , da natürliche Proteine nur levorotatorische Aminosäuren enthalten. Aus diesem Grund haben wir begonnen, nach neuen chemischen Modellen von Proteinen zu suchen: daher die Diketopiperazin-Hypothese von Emil Abderhalden . Bisher konnte jedoch kein anderes Modell erklären, warum Proteine nur durch Hydrolyse und Proteolyse Aminosäuren und Peptide liefern. Wie Linderstrøm-Lang zeigte, zeigten diese Proteolyseergebnisse, dass denaturierte Proteine Polypeptide sind, aber noch keine Informationen über die Struktur der gefalteten Proteine verfügbar waren; Die Denaturierung könnte auch aus einer chemischen Umwandlung resultieren, die die gefalteten Proteine in Polypeptide umwandelt.
Der Prozess der Denaturierung von Proteinen (im Gegensatz zur Gerinnung ) wurde 1910 von Harriette Chick und Charles James Martin entdeckt , aber seine Natur blieb rätselhaft. Tim Anson und Alfred Mirsky hatten gezeigt, dass Denaturierung ein reversibler Zwei-Zustands-Prozess ist , der chemische Gruppen beeinflusst, die für chemische Reaktionen verfügbar sind, einschließlich der Zersetzung durch Enzyme. 1929 formulierte Hsien Wu die korrekte Hypothese, dass Denaturierung der Entfaltung von Protein entspricht, einer reinen Formänderung, die jedoch Aminosäureketten für das Lösungsmittel anfällig macht. Wus Hypothese war außerdem 1936 von Mirsky und Linus Pauling unabhängig formuliert worden ; Dennoch konnten Biologen nicht ausschließen, dass die Denaturierung einer chemischen Umwandlung des Proteins entspricht, eine Hypothese, die unter anderem erst Ende der 1950er Jahre in Verruf geriet.
Die Röntgenkristallographie hatte erst 1911 Disziplin etabliert, und ihr Umfang, der anfänglich auf "Salze" beschränkt war, entwickelte sich rasch weiter, um die Analyse komplexer Moleküle wie Cholesterin zu ermöglichen . Selbst die kleinsten Proteine haben jedoch mehr als 1000 Atome, was die Bestimmung ihrer Struktur zu einem entmutigenden Rätsel macht. So wurden die kristallographischen Daten eines kleinen Proteins, Insulin , 1934 von Dorothy Crowfoot Hodgkin erhalten , aber seine Struktur wird erst Ende der 1960er Jahre aufgeklärt. Ab den 1930er Jahren waren die Ergebnisse der Röntgenkristallographie noch vorhanden wurde für eine Vielzahl von natürlichen faserigen Proteinen wie Wolle oder Haar (Keratin) erhalten: William Astbury hatte vorgeschlagen, sie anhand von Sekundärstrukturen wie dem Modell der " Alpha-Helix " oder " Beta-Folie " zu interpretieren . ""
In den 1930er Jahren wurde nicht nur die Struktur von Proteinen nicht verstanden, sondern auch die physikalischen Wechselwirkungen, die ihre Stabilität sicherstellten. Astbury nahm an, dass die Struktur von faserigen Proteinen durch die Wirkung von Wasserstoffbrückenbindungen, die auf Beta-Blätter wirken, stabil blieb. Dorothy Jordan Lloyd wiederum argumentierte, dass globuläre Proteine 1932 durch Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert werden, und diese Theorie wird später von Alfred Mirsky und Linus Pauling aufgegriffen . Aber am Ende eines im Jahr 1933 geliefert Vortrag an der Oxford Junior Scientific Society von Astbury, Physiker Frederick Frank vermutet , dass die faserigen Protein α- Keratin durch einen anderen Mechanismus stabilisiert werden könnte: Hybridisierung kovalente von Peptiden durch die cyclol Reaktion: cyclol Hybridisierung zusammenbringt Bei zwei Peptidgruppen wären die Stickstoff- und Kohlenstoffatome nur etwa 1,5 Å voneinander entfernt, während sie bei einer Wasserstoffbrückenbindung etwa 3 Å voneinander entfernt sind. Diese Idee faszinierte JD Bernal so sehr , dass er die Mathematikerin Dorothy Wrinch einlud, die mit diesem Mechanismus kompatiblen geometrischen Strukturen zu untersuchen.
Wrinch wird diese Hypothese bald zu einem integrierten Modell der Proteinstruktur machen. In ihrem ersten Artikel (1936) stellt sie den grundlegenden Zyklolmechanismus vor. Es zeigte die Möglichkeit, Polypeptide in Zyklen unter Bildung von Ringen anzupassen (was bestätigt wurde ) und legte nahe, dass diese Ringe der Ort interner Rekombinationen über eine Reaktion namens Cyclol sein könnten (was zwar selten vorkommt). Basierend auf der Hypothese, dass die Cyclolform der Peptidbindung stabiler als die Amidform ist, schloss Wrinch, dass bestimmte cyclische Peptide spontan so viele Cyclolbindungen wie möglich entwickeln (wie Cyclol 6 in Abbildung 2). Unter der Annahme, dass die chemischen Bindungen die gleichen Kettenlängen von etwa 1,5 Å beibehalten, sollten die Cyclolmoleküle eine hexagonale Symmetrie aufweisen. Zum Vergleich haben die NC- und CC-Bindungen Längen von 1,42 Å bzw. 1,54 Å .
Diese Ringe können unbegrenzt verlängert werden, um eine Cyclolverbindung zu bilden (Abbildung 3). Solche Verbindungen weisen eine langlebige quasikristalline Anordnung auf, von der Wrinch glaubte, dass sie zur Beschreibung von Proteinen geeignet wäre, da sie Hunderte von Aminosträngen kompakt aggregieren müssen. Ein weiterer interessanter Aspekt dieser Moleküle oder Verbindungen: Ihre Verzweigungen in Aminosäureketten ragen nur auf einer Seite hervor; Die gegenüberliegende Seite hat keine Ketten außerhalb der Ebene. Somit ist eine Seite völlig unabhängig von der Primärsequenz des Peptids, von der Wrinch glaubte, dass sie die Sequenzunabhängigkeit von Proteinen erklären könnte.
In seiner ersten Arbeit machte Wrinch deutlich, dass der Cyclolmechanismus nur eine Arbeitshypothese war, ein potenziell gültiges Modell für die Proteinstruktur, das daher durch Beobachtungen bestätigt werden musste; Nach einigen Jahren zeigten Experimente und das Auftreten konkurrierender Modelle, dass dieser Mechanismus bei globulären Proteinen eine unhaltbare Hypothese war.
In zwei Briefen an den Herausgeber von Nature (1936) stellten Wrinch und Frank die Stabilität der Cyclol- und Amidformen von Peptiden in Frage. Eine elementare Berechnung zeigt, dass die Cyclolform deutlich weniger stabil ist als die andere; Daher hätte die Cyclolhypothese aufgegeben werden müssen, es sei denn, eine bestimmte Energiequelle mit stabilisierender Wirkung wurde identifiziert. Zunächst argumentierte Frank, dass Cyclol spezifische Wechselwirkungen mit dem Lösungsmittel entwickelt; Anschließend formulierten Wrinch und Irving Langmuir die Hypothese, dass es die hydrophobe Assoziation unpolarer Seitenketten ist, die ausreichend Energie liefert, um Cyclolreaktionen zu ermöglichen.
Die Flüchtigkeit der Cyclolbindung wurde als Interesse des Modells angesehen, da sie die Phänomene der Denaturierung erklärte ; Die Reversibilität der Cyclolbindungen zu ihrer stabileren Amidform ermöglicht es, ihre Struktur zu öffnen und diese Bindungen der Wirkung von Proteasen auszusetzen , was den Experimenten entspricht. Frühere Studien hatten gezeigt, dass Proteine, die durch eine Druckänderung denaturiert wurden, häufig in einem anderen Zustand sind als dieselben Proteine, die durch hohe Temperaturen denaturiert wurden, was als günstig für das Cyclolmodell der Denaturierung interpretiert wurde.
Die Langmuir-Wrinch-Hypothese der "hydrophoben Stabilisierung" geriet jedoch gleichzeitig mit der Cyclol-Hypothese in Verruf, und dies insbesondere auf Veranlassung von Linus Pauling , der die Hypothese der strukturellen Stabilisierung von Proteinen durch Wasserstoffbrücken favorisierte. Es wird weitere 20 Jahre dauern, bis „hydrophobe Wechselwirkungen“ als einer der wesentlichen Treiber der Proteinfaltung erkannt werden.
In einem dritten Artikel über Cyclole (1936) stellte Wrinch fest, dass mehrere "physiologisch aktive" Substanzen wie Steroide aus aggregierten hexagonalen Kohlenstoffringen bestehen und dass sie eine sterische Komplementarität mit den Flächen verzweigter Cyclolmoleküle von Aminosäuren bieten können. Wrinch war daher der Ansicht, dass diese sterische Komplementarität eines der Hauptkriterien für ein Molekül war, das mit einem Protein kombiniert werden sollte.
Wrinch ging so weit, darauf hinzuweisen, dass Proteine der Ursprung der gesamten Synthese biologischer Moleküle sind. Und selbst aufgrund der Tatsache, dass Zellen ihre eigenen Proteine nur mit extremem Nährstoffmangel abbauen, könnte dieses Leben ohne Protein nicht existieren.
Von Anfang an wurde die Cyclolreaktion als „kovalente Version“ der Wasserstoffbindung angesehen. Die Idee, Hybridmodelle zu bilden, die diese beiden Arten chemischer Bindungen kombinieren, schien daher naheliegend. Dies lieferte das Material für Wrinchs vierten Artikel über das Cyclol-Modell (1936), der in Zusammenarbeit mit Dorothy Jordan Lloyd verfasst wurde, die vorgeschlagen hatte, dass globuläre Proteine durch Wasserstoffbrücken stabilisiert werden. 1937 wurde ein zweiter Artikel veröffentlicht, in dem andere Autoren für die Wasserstoffbindung in Proteinen wie Maurice Loyal Huggins und Linus Pauling zitiert wurden .
Wrinch schrieb auch einen Artikel mit William Astbury über die Möglichkeit der Keto-Enol-Isomerisierung von> C α H α mit einer Carbonylamidgruppe> C = O, wobei eine Hybridisierung> C α -C (OH α ) <und in der Sauerstoff erzeugt wird wurde durch ein Hydroxylradikal ersetzt. Diese Reaktionen könnten Zyklen mit fünf Zweigen entwickeln, wobei die klassische Zyklolhypothese sechs ankündigte; aber diese Keto-Enol-Hypothese ging nicht weiter.
In seinem fünften Artikel über Cyclole (1937) skizzierte Wrinch die Bedingungen, unter denen sich zwei planare Cyclolverbindungen zu einem nichtplanaren Molekül verbinden könnten. Unter Berücksichtigung der durch die chemischen Bindungen auferlegten Winkel schlug sie eine mathematische Vereinfachung vor, die darin besteht, die Ringaggregate von sechs nichtplanaren Molekülen durch ein Sechseck darzustellen, dessen Eckpunkte die Mittelpunkte der chemischen Bindungen sind, und die mittlere Ebene der Moleküle einzunehmen. Diese Darstellung zeigt deutlich, dass sich die planaren Cyclolverbindungen verbinden können, vorausgesetzt, der Diederwinkel zwischen den Ebenen ist der des regulären Tetraeders (Winkel δ = Arccos (-1/3) ≈ 109,47 °).
Wir können jedoch eine große Anzahl von Polyedern bauen, die dieses Kriterium berücksichtigen, beginnend mit dem abgeschnittenen Tetraeder , dem Oktaeder und dem abgeschnittenen Oktaeder , die platonische Körper oder halbregelmäßige Polyeder sind . Wrinch untersuchte nur die erste Sammlung geschlossener Cyclole (die als verkürztes Tetraeder konstruiert sind) und konnte feststellen, dass die Anzahl der in der Kette vorhandenen Aminosäuren quadratisch zunimmt (~ 72 n 2 , wobei n der Index der Verbindung Cyclol C ist n ). Somit hat Cyclol C 1 72 Aminosäurestränge, Cyclol C 2 , 288 Stränge usw. Die ersten experimentellen Hinweise, die diese Vorhersage stützen, stammen von Max Bergmann und Carl Niemann , deren Proteinaminosäurezahlen ganzzahlige Vielfache von 288 ( n = 2) ergaben . Allgemeiner basierte das Cyclolmodell auf den bahnbrechenden Ergebnissen der Ultrazentrifugationsanalyse von Theodor Svedberg, der vorschlug, dass das Molekulargewicht von Proteinen die Einteilung in zwei Klassen ermöglichte.
Das Cyclolmodell war daher mit den bekannten Eigenschaften von globulären Proteinen kompatibel.
Wrinch hatte nun ein theoretisches Modell, das die Struktur globulärer Proteine erklärt, und machte sich daran, es auf die verfügbaren kristallographischen Daten anzuwenden. Sie kam daher zu dem Schluss , dass das Protein von Rindertuberkulose (523) muss eine geschlossene cyclol sein , C 1 , bestehend aus 72 Aminosäureresten und das Verdauungsenzym Pepsin , ein geschlossene cyclol C 2 , bestehend aus 288 Aminosäureresten. Es war schwierig, diese Zahlen zu verifizieren, da die Methoden zur Messung der Proteinmasse, wie die Analyse durch Ultrazentrifugation oder chemische Wägungen, immer noch sehr ungenau waren.
Wrinch folgerte auch, dass das Insulin ein geschlossenes C 2 -Cyclol sein muss, das aus 288 Resten besteht. Es lagen jedoch einige genaue Röntgenkristallographieergebnisse für Insulin vor, die Wrinch als Bestätigung seines Modells interpretierte. Diese Interpretation wurde jedoch allgemein als verfrüht angesehen. Dorothy Crowfoot Hodgkins sorgfältige Untersuchung von Pattersons Insulinplots ergab, dass sie in etwa mit dem Cyclol-Modell kompatibel waren, jedoch nicht ausreichten, um die Genauigkeit des Modells zu bestätigen.
Der Zyklolmechanismus wurde aus mehreren Gründen besiegt. Zuerst zeigten Hans Neurath und Henry Bull, dass die Dichte der Sekundärketten von Cyclolen nicht mit der in Proteinfilmen gemessenen Dichte kompatibel war. Dann berechnete Maurice Huggins , dass mehrere ungebundene Atome der Cyclolverbindung näher beieinander liegen müssen, als es ihr Van-der-Waals-Radius zulässt : Beispielsweise haben die freien Atome von H α und C α nur eine Öffnung von 1, 68 Å (Abbildung 5) ). Haurowitz zeigte durch chemische Analysen, dass die äußere Hülle von Proteinen entgegen der Ankündigung des Cyclolmodells nicht viele Hydroxylradikale enthalten konnte. Gleichzeitig stellten Meyer und Hohenemser die Abwesenheit von Cyclolkondensaten von Aminosäuren fest, selbst in winzigen Mengen oder in einem Übergangszustand. Bergmann und Niemann sowie Neuberger . haben klassischere Argumente gegen dieses Cyclol-Modell gebracht. Die Infrarotspektroskopie hat gezeigt, dass die Anzahl der Carbonylgruppen in einem Protein durch Hydrolyse unveränderlich ist und dass intakte gefaltete Proteine mit Amidcarbonyl gesättigt sind; Diese beiden letzten Beobachtungen widersprechen der Cyclolhypothese, wonach Carbonyle in gefalteten Proteinen in Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Schließlich ist bekannt, dass Proteine Proline in nennenswerten Mengen enthalten (typischerweise 5%); und da Prolin Amidwasserstoff fehlt und sein Stickstoffring bereits drei kovalente Bindungen bildet, scheinen Proline für die Cyclolreaktion ungeeignet zu sein und können nicht zu einer Cyclolverbindung aggregieren. Pauling und Niemann zogen eine Bestandsaufnahme aller chemischen und strukturellen Beweise gegen das Cyclolmodell. Schließlich wurde das Argument zur Unterstützung des Cyclolmechanismus, nämlich dass alle Proteine ein Aminosäurerest-Vielfaches von 288 aufweisen, 1939 widerlegt.
Wrinch versuchte, die Einwände Punkt für Punkt zu beantworten. In Bezug auf die sterische Hinderung wurde beobachtet, dass kleine Verformungen der Winkel zwischen Bindungen und Umfang der Bindungen ausreichen, um Kontakte zu vermeiden oder zumindest ihre Anzahl zu verringern. Sie beobachtete auch, dass die Abstände zwischen ungebundenen Radikalen innerhalb eines Moleküls geringer sein können als ihre Van-der-Waals-Radien : Daher beträgt der Abstand zwischen Methylradikalen im Hexamethylbenzol nur 2,93 Å . In Bezug auf die Aktivierungsschwelle der Cyclolreaktion bestritt Wrinch Paulings Berechnungen und stellte fest, dass die intramolekularen Energien zu wenig bekannt waren, um die Gültigkeit des Modells allein auf dieser Grundlage ausschließen zu können. In Reaktion auf streng chemische Einwände wies Wrinch darauf hin, dass die untersuchten bimolekularen Reaktionen möglicherweise nicht mit dem Cyclolmodell zusammenhängen und dass die sterische Hinderung möglicherweise ausreicht, um die Rekombination von Oberflächenhydroxylgruppen zu verhindern. In Bezug auf die Anzahl der Aminosäurereste verallgemeinerte Wrinch sein Modell so, dass es andere Vielfache als die von 288 ergab: Insbesondere gelang es ihm, ein "minimales" theoretisches Modell mit geschlossenem Cyclol zu konstruieren, das nur 48 Reste umfasst und auf dieser Base (falsch). Es war das erste, das das Molekulargewicht des Insulinmonomers auf etwa 6000 Da schätzte .
Sie argumentierte daher weiterhin, dass das Cyclolmodell für globuläre Proteine möglicherweise noch lebensfähig sei, und schlug sogar das Vorhandensein von Cyclolverbindungen im Zytoskelett vor ; Aber die meisten Biochemiker hatten aufgehört, daran zu glauben, und Wrinch widmete sich nun den mathematischen Problemen der Röntgenkristallographie , zu deren Lösung sie maßgeblich beigetragen hatte. Die Physikerin Gladys Anslow , Wrinchs Kollegin am Smith College , untersuchte in den 1940er Jahren die UV- Absorptionsspektren von Proteinen und Peptiden und gab die Möglichkeit zu, ihre Ergebnisse über den Cyclol-Mechanismus zu interpretieren. Als Frederick Sanger begann , die zur Aufklärung Sequenz von Insulin, veröffentlicht Anslow ein dreidimensionales cyclol Modell mit Seitenketten basiert weitgehend auf der „minimal cyclol“ -Modell von Wrinch (1948).
Die Widerlegung des Cyclolmodells ging im Allgemeinen mit der Ablehnung seiner verschiedenen Aspekte einher; Eine bemerkenswerte Ausnahme war das kurzlebige Interesse des Kristallographen JD Bernal an der Langmuir-Wrinch-Hypothese, wonach die Proteinfaltung mit der hydrophoben Assoziation verbunden ist. In den 1950er Jahren war es jedoch möglich, die Existenz von Cyclolbindungen in kleinen Molekülen cyclischer Peptide zu erkennen .
Hier ist eine Klärung der Terminologie erforderlich. Die klassische Cyclolreaktion ist die Addition des NH-Amins einer Peptidgruppe an das C = O-Carbonylradikal eines anderen Peptids; Das Produkt der Reaktion wird als Azacyclol bezeichnet . In Analogie wird ein Oxacyclol gebildet, wenn ein OH-Hydroxylradikal eine Addition mit einem Peptidylcarbonyl vornimmt. Ebenso wird Thiacyclol durch Addition eines Thiol-SH-Radikals mit einem Peptidylcarbonyl gebildet.
Das aus dem Pilz Claviceps purpurea extrahierte Ergotaminoxacyclol- Alkaloid ist das erste Cyclol, das jemals identifiziert wurde. Das cyclische Serratamolid-Depsipeptid wird auch durch eine Oxacyclol-Reaktion gebildet. Es wurden auch chemisch ähnliche cyclische Thiacyclole erhalten, und klassische Azacyclole wurden in kleinen Molekülen und Tripeptiden beobachtet. Peptide werden auf natürliche Weise durch Zersetzung von Azacylolen hergestellt, was eine direkte Folge des Cyclolmechanismus ist. Trotz der Aktivierungsschwellenberechnungen von Linus Pauling wurden Hunderte von Cyclolmolekülen identifiziert .
Nach einer langen Stille, in der sie sich hauptsächlich der Mathematik der Röntgenkristallographie gewidmet hatte, begrüßte Wrinch diese Entdeckungen mit doppelter Begeisterung für das Cyclol-Modell. Sie widmete zwei Abhandlungen der Darstellung des Cyclolmechanismus und kleinen Peptiden im Allgemeinen.
Das Cyclolmodell für die Struktur von Proteinen veranschaulicht gut den dialektischen Prozess in der wissenschaftlichen Methode . Zunächst wird eine ursprüngliche Hypothese formuliert, die ungeklärte experimentelle Beobachtungen berücksichtigt. Die Konsequenzen dieser Hypothese werden gezogen, insbesondere bestimmte Vorhersagen, die wiederum der Erfahrung unterliegen. Im vorliegenden Fall ist die Schlüsselhypothese, dass es notwendig ist, die Cyclolform der Peptide gegenüber der Amidform zu bevorzugen. Diese Hypothese sagt die Existenz des Cyclol-6-Moleküls und der Cyclolverbindung voraus, die globulären Proteinen die Form von semi-regulären Polyedern verleihen. Eine der überprüfbaren Vorhersagen der Theorie ist, dass sich die Carbonylradikale eines gefalteten Proteins hauptsächlich in Hydroxylradikale umwandeln sollten; Sowohl spektroskopische als auch chemische Ergebnisse zeigen jedoch, dass dies nicht korrekt ist. Das Cyclolmodell beinhaltet auch eine hohe Dichte an Aminosäuren in den Seitenketten gefalteter Proteine und in den Proteinfilmen, was erfahrungsgemäß widerlegt wird. Daher muss das Cyclolmodell verworfen und neue Hypothesen für die Struktur von Proteinen formuliert werden : So sehen die in den 1940er und 1950er Jahren vorgeschlagenen Alpha-Helix- Modelle aus .
Es wurde geschrieben , dass die cyclol Hypothese von vornherein wegen seiner offensichtlichen Widersprüche verworfen werden sollte, nämlich eine sterische Behinderung, seine Unfähigkeit zu integrieren Prolin Säuren und freie Energie macht die cyclol Reaktion unmöglich; Wenn diese Vorwürfe die Zyklolhypothese jedoch unplausibel machen , können sie uns nicht erlauben, zu sagen, dass sie falsch ist . Das Cyclolmodell war die erste Struktur, die gut beschrieben wurde, um die Struktur globulärer Proteine zu erklären: Proteine und intermolekulare Kräfte waren noch so wenig verstanden, dass diese Bemerkungen nicht zur Ablehnung der Hypothese herangezogen werden konnten. Dieser erklärte außerdem einige Eigenschaften, die Proteinen gemeinsam sind, und erklärte bestimmte Paradoxe, die während der Experimente auftraten. Obwohl in ihrer allgemeinen Form falsch, hatte die Cyclol-Theorie bestimmte Aspekte, die später bestätigt wurden, wie das Vorhandensein von Cyclol-Reaktionen oder die Rolle hydrophober Wechselwirkungen bei der Proteinfaltung . Wir können diese Situation mit der vergleichen , die Bohr - Modell des Wasserstoffatoms , die zunächst nicht plausibel schien, sogar zu seinem Designer, und die dennoch den Weg zu öffnen Quantenphysik . Ebenso schlug Linus Pauling ein detailliertes Modell der DNA- Geometrie vor, das ebenfalls phantasievoll erschien, aber andere Forscher stimulierte.
Umgekehrt bietet die Zyklolhypothese ein Beispiel für eine falsche wissenschaftliche Theorie, obwohl sie schöne Symmetrieeigenschaften und formale Eleganz aufweist, Eigenschaften, die manchmal als Vorrecht solider wissenschaftlicher Theorien angesehen werden. Beispielsweise wird das Modell der DNA-Helix dual von Crick und Watson aufgrund der Eigenschaften von Wasserstoffbrückenbindungen und der Symmetrie manchmal als "offensichtlich" beschrieben. Unter bestimmten Umgebungsbedingungen gibt es jedoch weniger symmetrische DNA-Strukturen. Ebenso war Albert Einstein der Ansicht, dass die allgemeine Relativitätstheorie keiner experimentellen Bestätigung bedarf; und doch musste es geändert werden, um es mit der Quantenfeldtheorie kompatibel zu machen .