Caspase

Caspase-Domäne Beschreibung dieses Bildes, auch unten kommentiert Struktur des Interleukin- lβ- umwandelnden Enzyms Proteindomäne
Pfam PF00656
Clan Pfam CL0093
InterPro IPR002398
PROSITÄT PS50208
MEROPS C14
SCOP 1ice
SUPERFAMILIE 1ice

Die Caspasen sind eine Klasse von Cysteinproteasen , die jeweils eine zu erkennen Sequenz spezifisch für bestimmte Proteine und hydrolysieren die Peptidbindung nächste Carboxyl- eines Rückstandes von Aspartat dieser Sequenz. Diese Enzyme spielen eine wesentliche Rolle bei entzündlichen Phänomenen sowie bei Apoptose ( programmierter Zelltod ) und Nekrose . Der Begriff "Caspase" ist die Kontraktion in dem englischen Ausdruck c ysteine- asp Artic Prote ase , manchmal auch geschrieben c ysteine abhängige asp artate-directed Prote ase oder sogar c ysteinyl- asp artate-Abspaltungs Prote ase .

Caspasen sind für die Zellapoptose essentiell und spielen eine entscheidende Rolle während der Entwicklung und in anderen Stadien des Erwachsenenlebens. Sie werden wegen ihrer Funktion in der Zelle "Executors" ( Henker auf Englisch) genannt. Bestimmte Caspasen werden vom Immunsystem auch für die Reifung von Lymphozyten benötigt . Eine unzureichende Apoptose ist einer der Hauptfaktoren, die zur Entwicklung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen beitragen , während eine übermäßige Apoptose mit Ischämie und Alzheimer einhergeht . Daher wurden Caspasen seit ihrer Entdeckung Mitte der neunziger Jahre als potenzielle therapeutische Ziele untersucht.

Diese Enzyme liegen im Zytoplasma als inaktives Proenzym vor . Diese Proteine, Procaspasen genannt, werden durch Spaltung in zwei Untereinheiten , eine große und eine kleine, aktiviert , die dimerisieren , um ein aktives Heterotetramer zu bilden , das aus zwei großen und zwei kleinen Untereinheiten besteht. Bei Aktivierung sind sie an der Implementierung eines "Zelltodsignals" beteiligt. Dieses Signal wurde während des Identifizierungs nachgewiesen und die Klonierung der die pro-apoptotische Gen ced-3 aus Caenorhabditis elegans , wobei das ersten Säuger - Homolog von denen identifiziert wurde , ist das ICE - Gen ( Interleukin-1 - β - Converting - Enzym ) oder CASP1. Man erhält Caspase 1 .

Eigenschaften

Caspasen sind Enzyme, die das Leben und den Tod von Zellen steuern. Sie scheinen während der Evolution in allen mehrzelligen Organismen konserviert worden zu sein oder haben eine sogenannte " Caspase- ähnliche Protease", die in Nicht- Säugetier- Organismen äquivalent ist . Sie können andere Proteine an bestimmten Konsensusstellen spalten . Sie alle eine hat sehr konservierte katalytische Spaltungsstelle , bestehend aus einem Cystein - Rest in einer enthaltenen Peptidsequenz der Gln - Ala - Cys - Xaa - Gly Typ (wobei der Xaa - Rest Arg , Gln oder Gly ), so dass ihnen eine Spezifität des Geben Erkennung und Spaltung auf der Ebene der Aspartatreste in Position P1, dh auf der Carboxylseite der hydrolysierten Peptidbindung .

Wir können zwei Arten von Caspasen nach ihren Funktionen unterscheiden:

Caspase-Aktivierungskaskade

Wenn Caspasen in Zellen de novo aktiv wären, würden sie ein unreguliertes apoptotisches Phänomen induzieren. Sie sind normalerweise in gesundem Zytoplasma vorhanden , aber als inaktive Proenzyme, die Procaspasen genannt werden. In Reaktion auf bestimmte von der Zelle wahrgenommene Reize werden diese Procaspasen gespalten und zu Tetrameren assoziiert (zwei p10-Domänen und zwei p20-Domänen). Diese aktivierten Caspasen aktivieren wiederum andere Procaspasen und entwickeln so eine Kaskadenaktivierung.

Diese Proteasen haben eine sehr konservierte Struktur, umfassend:

Die Prodomäne von Initiator-Caspasen, die länger als die von Effektor-Caspasen ist, enthält Domänen wie:

Diese Domänen werden für ihre Aktivierung verwendet und ermöglichen es ihnen wiederum, die Effektor-Caspasen zu aktivieren.

Aktivierungswege

Es sind zwei Hauptaktivierungsarten bekannt:

  1. der „extrinsische Weg“, über einen Verarmungs Hormon oder Wachstumsfaktor und über die Todesrezeptoren aktiviert durch Liganden , wie beispielsweise TNF-α , FasR
  2. der „intrinsische Weg“ über p53 (genomischer Stress) und / oder Mitochondrien .

Caspase-Substrate

Sie sind im Wesentlichen Proteine, die an der Aufrechterhaltung der Zellintegrität beteiligt sind. Caspasen spalten diese Proteine ​​sowie Endonukleasen, die sie aktivieren.

Irreversibilität der Apoptose

Sobald die Reaktionskaskade durch die Caspasen aktiviert ist, ist das Phänomen der Apoptose irreversibel, selbst wenn Wachstumsfaktoren in sehr großen Mengen bereitgestellt werden .

Arten von Caspasen

Im Jahr 2011 wurden 15 Caspasen beschrieben.

Die Caspase-1 , die Caspase 4 und die Caspase 5 spielen eine Rolle bei der Aktivierung von Zytokinen und sind entzündungshemmend . Die Caspase-1 wird über eine Makroplattenform aktiviert, die als Inflammasom bezeichnet wird . Die Caspase-1 wird von ihrer CARD-Domäne über Protein ASC  (en) rekrutiert , das auch auf dem Inflammasom vorhanden ist. Das Inflammasom entsteht durch die Erkennung verschiedener Entzündungssignale ( Lipopolysaccharid (LPS), Harnsäurekristalle , verschiedene virale und bakterielle Komponenten) durch Proteine ​​der NLPR-Familie. Nach der Bildung des Komplexes wird Caspase 1 rekrutiert und spaltet verschiedene Substrate, einschließlich Interleukin-1 & bgr ;, Interleukin 18 und Caspase 7 . Eine Form des Zelltods namens Pyroptose  (in) ist prozessabhängig und wird unter bestimmten Bedingungen als Ergebnis der Aktivierung von Caspase-1 beobachtet .

Unter den Caspasen mit proapoptotischer Aktivität können wir unterscheiden:

Die Initiator-Caspasen werden ebenso wie die entzündlichen Caspasen durch Makroplattformen aktiviert.

Die Caspase-2 wird durch einen Komplex namens PIDDosome aktiviert;
Die Caspase 8 und Caspase-10 werden durch einen Komplex namens DISC  (en) aktiviert  .
Die Caspase 9 wird durch das Apoptosom aktiviert .

DISC wird durch die Bindung verschiedener Liganden (Fas-Ligand, tnf-alpha usw.) an Todesrezeptoren gebildet.
Die Bindung dieser Liganden ermöglicht die Trimerisierung dieser Rezeptoren und die Rekrutierung von Caspase 8 oder Caspase 10 .
Die Rekrutierung dieser Caspasen ermöglicht ihre Dimerisierung und Aktivierung.

Pathologische Caspasen

Normalerweise ermöglichen Caspasen den Selbstmord von Zellen, die nicht mehr benötigt werden oder mit einem Virus, Bakterien oder Pilz infiziert sind. Unter bestimmten Bedingungen werden Caspasen jedoch aktiviert, wenn dies nicht der Fall sein sollte, und der Körper greift sich selbst an (Autoimmunerkrankungen).

Caspasen, die zur antiviralen Kontrolle mobilisiert werden können

Ein vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) untersuchter Weg ist die Provokation von Apoptose in Zellen, die mit doppelsträngigen RNA-Viren (dsRNA) infiziert sind . Dazu muss für die Replikation eines Virus in einer Zelle sofort die Caspase-Kaskade aktiviert werden, dh das Selbstzerstörungssignal der Wirtszelle, das der Virus als Maschine zur Replikation verwendet. Die neue Idee besteht darin, virale doppelsträngige RNA als induzierendes Signal zu verwenden.

Die an Labormäusen durchgeführten In-vitro- und In-vivo- Tests einer Behandlung namens "Draco" scheinen vielversprechend: Es wurde gezeigt, dass sie gegen Dengue-Fieber, H1N1, Viren mehrerer hämorrhagischer Fieber, wirksam ist ... ohne elf Arten anzugreifen. Gesund Säugetierzellen.

Anmerkungen und Referenzen

  1. (in) Keith P. Wilson, Jo-Anne F. Black, John A. Thomson, Eunice E. Kim, James P. Griffith, Manuel A. Navia, Mark A. Murcko, Stephen P. Chambers, Robert A. Aldape Scott A. Raybuck und David J. Livingston , "  Struktur und Mechanismus des Interleukin-lβ-umwandelnden Enzyms  " , Nature , vol.  370, n o  6487, 28. Juli 1994, p.  270-275 ( PMID  8035875 , DOI  10.1038 / 370270a0 , online lesen )
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  6. "Draco" für Französisch  : Doppelsträngige RNA (dsRNA) -aktivierte Caspase-Oligomerisatoren .

Siehe auch

Zum Thema passende Artikel

Externe Links

Literaturverzeichnis