Eine klinische Studie oder klinische Studie oder sogar eine therapeutische Studie ist eine wissenschaftliche Studie, die in der humanmedizinischen Therapie durchgeführt wird, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer diagnostischen Methode oder Behandlung zu bewerten. Das Ziel einer Studie ist es nicht, dem Freiwilligen einen therapeutischen Nutzen zu bringen. Das Internationale Komitee of Medical Journal Editors definiert es folgt wie: „Jedes Forschungsprojekt , dass prospektiv Abtretungsempfänger am Menschen zur Intervention und Vergleichsgruppen, um die Ursache-Wirkungs - Beziehung zwischen einem medizinischen Akt zu studieren und der Entwicklung eines Gesundheitszustand.“ .
Diese Studien werden häufig nach nichtklinischen experimentellen Studien (in Tier- oder Zellmodellen) durchgeführt, um ihre Relevanz und Sicherheit zu bestätigen. Sie erfordern auch die Zustimmung der Gesundheits- oder Ethikbehörden des Landes, in dem sie stattfinden.
Abhängig von der Art der Studie und dem Stadium der Arzneimittelentwicklung nehmen die Prüfer gesunde Freiwillige oder Patienten auf. Das Studium kann mit einer kleinen Anzahl von Teilnehmern ein einziges Zentrum sein (z. B. Pilotstudien). Andererseits können sie multizentrisch sein und Tausende von Patienten umfassen.
Die Zuverlässigkeit dieser Studien basiert auf einer strengen und bewährten wissenschaftlichen Methode, um Verzerrungen, Fehler bei der Datenerfassung oder Interpretation der Ergebnisse zu begrenzen. Das GCP ist ein internationaler Standard für Bioethik , der für klinische Studien am Menschen gilt.
Die Ergebnisse werden in medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht und auf Konferenzen vorgestellt. Im Falle von Drogen werden sie verwendet, um die Akte zur Validierung ihrer Verwendung bei nationalen oder internationalen Stellen zu erstellen.
Das Konzept der klinischen Studien ist ziemlich alt. Es wurde 1025 n. Chr. Vom muslimischen Philosophen und Arzt persischer Herkunft ( ابن سينا ) Avicenna eingeführt und formalisiert . AD in seiner enzyklopädischen Arbeit der mittelalterlichen Medizin "ab اب القانون في الطب - Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb - (Buch der medizinischen Gesetze)". In dieser Arbeit legt Avicenna die Regeln für das Experimentieren mit Arzneimitteln fest, einschließlich eines genauen Leitfadens für die experimentelle Praxis, um die Wirksamkeit von Arzneimitteln und Substanzen zu entdecken und zu beweisen. So können die 7 Gesetze zur Medizin, die Avicenna im zweiten Band von Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb formuliert hat, angegeben werden:
Frederick Akbar Mahomed (1849-1884), der für das Guy's Hospital in London arbeitete, gelang es durch seine klinischen Studien, Patienten mit chronischer Nephritis (mit sekundärer Hypertonie) von Patienten mit sogenannter arterieller Hypertonie zu trennen . Er gründete auch das Collective Register of Investigators der British Medical Association , das Daten von Ärzten sammelt , die außerhalb von Krankenhäusern praktizieren. Es ist der Vorläufer kollaborativer klinischer Studien.
Eine der bekanntesten klinischen Studien war die von James Lind, der 1747 zeigte, dass Zitrusfrüchte Skorbut heilen können . Er verglich die Auswirkungen verschiedener Substanzen, von Essig bis Apfelwein, auf Gruppen von Seeleuten mit Skorbut. Er findet heraus, dass sich die Gruppe, die Orangen und Zitronen erhalten hat, innerhalb von 6 Tagen von Skorbut erholt hat.
Die Verteilung der Patienten zwischen "behandelt" und "unbehandelt" hat sich im Laufe der Zeit verändert. Es wurde zunächst nach ungenauen Kriterien durchgeführt, wobei der Prüfer die Hauptrolle bei der Auswahl spielt. Im XIX - ten Jahrhundert, es ist im Grunde abwechselnd durchgeführt (ein Patient in der Gruppe behandelt, nach in der unbehandelten Gruppe, und ein solcher Tag Aufnahme entspricht einem Prozess und ein anderer Tag nicht). Eine der ersten randomisierten Studien (durch "Werfen") wurde 1937 veröffentlicht, blieb jedoch isoliert. Die erste randomisierte klinische Studie, die als solche theoretisiert wurde, wurde 1948 veröffentlicht (Bewertung von Streptomycin bei der Behandlung von Tuberkulose ).
Methodisch wurden die Tests in den 1920er Jahren von englischen Statistikern entwickelt. Aus ethischer Sicht sind die Prozesse seit 1947 durch den Nürnberger Kodex geregelt .
Im Jahr 2016 waren die USA das Land mit den meisten klinischen Studien mit Arzneimitteln.
Land | Anzahl der klinischen Studien
im Jahr 2016 |
---|---|
Vereinigte Staaten | 2306 |
Deutschland | 532 |
Vereinigtes Königreich | 499 |
Kanada | 463 |
Spanien | 384 |
Frankreich | 336 |
In Europa und in vielen Ländern ( USA , Japan , usw. ), die die klinischen Daten verwendet werden können , eine erhalten Marketing - Genehmigung (MA) müssen in Studien Einhaltung der gewonnen wurden gute klinische Praxis . Die präklinischen (oder präklinischen) Sicherheitsdaten, die es ermöglichen, die potenzielle Toxizität des getesteten Elements am Tier zu bewerten, müssen in Tests erhalten worden sein, die den guten Laborpraktiken entsprechen (Dekret vom 14. März 2000). .
Ethische Kriterien sind in jeder klinischen Studie unerlässlich. Freiwillige, die an klinischen Studien teilnehmen, müssen informiert werden und ihre Einwilligung zur Aufnahme in die Studie geben. Sie müssen vollständig vor möglichen Risiken gewarnt werden. Bioethics International veröffentlicht einen Indikator zum ethischen Niveau klinischer Studien von Pharmaunternehmen, um die Teilnehmer zu schützen.
In Frankreich ist die Stellungnahme eines Personenschutzausschusses obligatorisch. Dieser Ausschuss wird seine Stellungnahme abgeben, indem er das wissenschaftliche und medizinische Interesse der Studie, das mögliche Risiko-Nutzen-Verhältnis, die Einhaltung bewährter Verfahren der Methode, insbesondere in Bezug auf den Sponsor und den Hauptprüfer der Studie sowie das Vorhandensein, überprüft der Versicherung zum Ausgleich der Studienteilnehmer im Schadensfall.
Finanzielle Verbindungen zwischen Prüfärzten und Studiensponsoren, sofern vorhanden, müssen offengelegt werden. Interessenkonflikte sollten vermieden werden.
Ein Qualitätselement einer klinischen Studie soll prospektiv sein. Es ist eine Frage der Definition vor Beginn dieses Tests:
Umgekehrt wird sich eine sogenannte retrospektive Studie darauf konzentrieren, Zusammenhänge zwischen einem gegenwärtigen Gesundheitszustand und einem früheren Ereignis zu finden. Es basiert auf der Verwendung von Dokumenten, deren Zuverlässigkeit nicht garantiert werden kann und die einer Auswahlverzerrung unterliegen.
In einer Vergleichsstudie werden die Ergebnisse der verabreichten Behandlung durch Vergleich mit den Ergebnissen einer Kontrollgruppe bewertet, die diese Behandlung nicht erhält, sondern ein Placebo oder eine Referenzbehandlung. Das Placebo ermöglicht es, die Wirkung der untersuchten Behandlung in Bezug auf das Fehlen einer Wirkung zu bestimmen (da die mit dem Placebo beobachteten möglichen Wirkungen nicht auf seine Substanz zurückzuführen sind). Die Standardbehandlung kann aus ethischen Gründen anstelle eines Placebos angewendet werden: Wenn eine wirksame Behandlung bekannt ist, kann den Patienten diese nicht für Versuchszwecke vorenthalten werden, und die Studie zielt darauf ab, festzustellen, ob die untersuchte Behandlung Vorteile gegenüber der Standardbehandlung hat .
Eine Kontrollgruppe ist wichtig, um die Wirksamkeit eines Verfahrens zu validieren. Das folgende Beispiel erklärt, warum: Wenn eine Studie mit einem Medikament 50% Heilmittel zeigt, könnte ein hastiger Ansatz zu dem Schluss kommen, dass es eindeutig wirksam ist. Wenn jedoch in der Kontrollgruppe dieser Studie der Anteil der Heilmittel 100% beträgt, wird das Medikament im Gegenteil als schädlich angesehen.
In allen Fällen müssen die verschiedenen Gruppen aus Populationen bestehen, die dieselben allgemeinen Merkmale aufweisen, unabhängig davon, ob es sich um Merkmale handelt, die für den untersuchten Zustand spezifisch sind (Schweregrad, Fortschritt) oder nicht (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht usw. ) dass am Ende der Studie beobachtete Unterschiede nur auf die Behandlung zurückzuführen sind. Die relevanten Merkmale sollten vor Beginn der Studie festgelegt werden, um Verzerrungen zu vermeiden.
Die Zuordnung zwischen der Kontrollgruppe und der Gruppe, die die Intervention erhält, sollte nach dem Zufallsprinzip erfolgen. Dies wird als randomisierte oder randomisierte Studie bezeichnet , wobei jede andere Methode eine Selektionsverzerrung hervorruft.
Wenn möglich, ist es vorzuziehen, dass das Subjekt nicht weiß, welcher Gruppe es zugeordnet ist und ob es beispielsweise ein aktives Molekül oder ein Placebo erhält . Wir sprechen dann von einem einfachen Blinden . Wenn der Experimentator auch nicht weiß, welcher Gruppe das Subjekt zugeordnet ist, wird dies als " Doppelblind " -Studie bezeichnet. Die Einhaltung dieser Kriterien ermöglicht es, Interpretationsverzerrungen in Abhängigkeit von der „intimen Überzeugung“ der Protagonisten zu vermeiden. Erst am Ende der Studie, wenn alle Beobachtungen abgeschlossen sind, werden die Zusammensetzungen der Gruppen bekannt gegeben, um die Ergebnisse der statistischen Verarbeitung zu analysieren.
Wenn sowohl der Patient als auch der Experimentator wissen, dass sie zur Gruppe gehören, spricht man von einer offenen Studie .
Der multizentrische Charakter, dh die Tatsache, dass die Studie gleichzeitig an mehreren verschiedenen Orten durchgeführt wird, ist ebenfalls ein Qualitätsmerkmal, das die Untersuchung einer größeren Stichprobe ermöglicht und die geografische Selektionsverzerrung, klimatisch oder ethnisch, begrenzt.
Alle Studienteilnehmer bleiben in der Gruppe untersucht, der sie zugeordnet wurden, auch wenn sie das Protokoll nicht vollständig abgeschlossen haben, um eine Abnutzungsverzerrung zu vermeiden, d. H. Ein "Verschwinden" aus der Studie von Probanden, die das Protokoll aus verschiedenen Gründen abgebrochen haben insbesondere Toleranz. Im umgekehrten Fall, in dem Patienten von der Analyse ausgeschlossen werden, wenn das ursprüngliche Protokoll nicht vollständig eingehalten wird, spricht man von einer Protokollanalyse .
Die Ergebnisse einer Studie können sowohl nach Behandlungsabsicht als auch nach Protokoll angegeben werden , wobei die erste Analyse der Realität am nächsten kommt, die zweite einer Studie unter idealen Bedingungen.
Ein Data Monitoring Committee (in englischer Sprache Data Monitoring Committee DMC oder Datensicherheit und Montoring Vorstand DSMB ) Gruppe unabhängiger Experten glaubt , dass die Daten aus der Perspektive der Patientensicherheit und die Wirksamkeit der Behandlung während der Zwischenanalysen zur Bewertung festgelegt werden. Möglicherweise muss er empfehlen, den Test abzubrechen. Es ist insbesondere für multizentrische internationale Studien gedacht, für die sich die Überwachung als komplex erweisen kann.
Die Vorspannung ist eine mögliche Fehlerursache in den Ergebnissen einer statistischen Analyse im Zusammenhang mit der Versuchsmethode.
Sie sind auf Unterschiede zwischen den Anfangsgruppen und den Endgruppen zurückzuführen, die mit Studienabbrüchen oder Behandlungsunterbrechungen verbunden sind.
Lassen Sie zum Beispiel zunächst 2 gleiche Gruppen von 100 Teilnehmern, Gruppe A behandelt, Gruppe B ein Placebo erhalten. In Gruppe A gibt es 50 Ausgänge für Intoleranz, 25 Verbesserungen, 25 Stagnationen, in Gruppe B 0 Ausgänge, 25 Verbesserungen, 75 Stagnationen. Wenn wir die Patienten, die die Studie verlassen haben, nicht analysieren, haben wir eine 50% ige Verbesserung in Gruppe A gegenüber 25% in Gruppe B. Wenn wir dagegen mit Behandlungsabsicht analysieren , stellen wir keinen Unterschied mehr fest.
Die Verwirrungsverzerrung ist mit einem Einschätzungsfehler zwischen den Wirkungen der untersuchten Therapie und den Folgen der behandelten Krankheit verbunden. Das Risiko einer Verzerrung der Verzerrung wird durch die Verwendung einer Kontrollgruppe verringert.
Es ist mit einem Unterschied in der Zusammensetzung zwischen der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe verbunden. Wenn die Kontrollgruppe beispielsweise aus Patienten aus dem Vorjahr besteht, besteht jede Möglichkeit, dass sich das medizinische Management zwischen den beiden Gruppen geändert hat. Wenn andererseits die Auswahl nach objektiven Kriterien (Geburtsdatum, Tag der Konsultation usw. ) getroffen wird, kann der Experimentator erraten, zu welcher Gruppe der Patient gehört, und Doppelblind ist nicht mehr möglich. Die Randomisierung oder das Ziehen von Losen ist der einzige Weg, um Auswahlverzerrungen zu vermeiden.
Es ist mit Unterschieden im Management auf der Ebene der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe verbunden. Wenn beispielsweise der Doppelblind nicht eingehalten wird, ist es wahrscheinlich, dass der Experimentator die Nebenwirkungen des Patienten, der das Placebo erhält, nicht auf die gleiche Weise verfolgt.
Ein Evaluierungsfehler tritt auf, wenn der Endpunkt in beiden Gruppen nicht auf die gleiche Weise gesucht wird. Das Risiko einer Bewertungsverzerrung ist ausgeschlossen, wenn die Studie doppelblind ist .
Auch wenn wir nicht streng voreingenommen sprechen können, haben klinische Studien andere Einschränkungen:
Die Entwicklung eines neuen Arzneimittels oder eines neuen Impfstoffs für eine bestimmte therapeutische Indikation erfolgt meist in vier „Phasen“, denen eine sogenannte präklinische Phase vorausgeht. Jede "Phase" kann mehrere Tests umfassen.
Die Phase der Wirkstoffentdeckung und die präklinische Phase machen 31,9% der gesamten F & E- Kosten der Pharmakonzerne aus. Die Phase der klinischen Studien, die hauptsächlich von den großen Pharmakonzernen übernommen wird, macht 41,2% der Gesamtkosten für Forschung und Entwicklung aus.
Es besteht aus der Untersuchung des Moleküls, seiner Struktur, seiner Wirkung auf Zellen, seiner Wirkung auf Tiere auf Verhaltens- und biologischer Ebene, der Untersuchung von Zielorganen. Es wird in vitro und dann in vivo an Modellen von Tieren, Nagetieren (Mäusen, Ratten und Rennmäusen) und Nicht-Nagetieren durchgeführt: Hund (immer weniger verwendet), Schwein wegen seiner "biologischen Nähe" zu Menschen oder Primaten (wenn a Molekül hat sein Interesse gezeigt).
Aus diesen Studien bestimmen wir die maximal tolerierte Dosis (MTD), die die maximale Dosis darstellt, die das Labortier tolerieren kann, die Dosis ohne beobachtbaren Effekt (auf Englisch kein beobachteter Effekt , NOEL) und die Dosis ohne beobachtbaren toxischen Effekt (auf Englisch : kein beobachtbarer Nebenwirkungsgrad , NOAEL).
Um die erste maximale sichere Dosis zu berechnen, die beim Menschen angewendet werden soll, wird die Dosis ohne beobachtbare toxische Wirkung in die äquivalente Dosis beim Menschen (HED) umgerechnet . Um das HED zu erhalten, wird der von der Ratte erhaltene NOAEL mit 0,16 multipliziert, während der vom Hund erhaltene NOAEL mit 0,54 multipliziert wird. Die erste empfohlene oder empfohlene maximale Anfangsdosis (MRSD) beim Menschen wird aus dem kleinsten erhaltenen HED berechnet. Der kleinere HED wird dann durch 10 geteilt, um die MRSD zu ergeben.
Eine Phase- I- Studie ist die Vorstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit eines Arzneimittels. Es findet nach der vorklinischen Phase statt. Es geht darum, die Verträglichkeit und das Fehlen von Nebenwirkungen bei Probanden zu bewerten, die am häufigsten gesunde Freiwillige sind, die dafür entschädigt (und nicht vergütet) werden. Manchmal können diese Studien Patienten mit einer therapeutischen Sackgasse angeboten werden , für die die untersuchte Behandlung die einzige Überlebenschance darstellt.
Diese Phase ermöglicht es auch, die Kinetik und den Metabolismus der untersuchten Substanz beim Menschen zu untersuchen.
Die untersuchten Gruppen sind in der Regel klein (20 bis 80 Teilnehmer).
Bestimmte Arzneimittel, von denen von Natur aus bekannt ist, dass sie toxisch sind (z. B. Krebsmedikamente), sind möglicherweise nicht Gegenstand der Phase I und treten direkt in die Phase II ein .
Phase II oder Pilotstudie besteht aus der Bestimmung der optimalen Dosis des Arzneimittels und seiner möglichen Nebenwirkungen. Anspruchsberechtigte Bevölkerung: krank (oft weniger als 500). Es ist in zwei Phasen unterteilt: Phasen II a und II b.
Phase II a schätzt die Wirksamkeit des Moleküls bei einer begrenzten Anzahl (von 100 bis 200) von Patienten, während Phase II b die therapeutische Dosis des Moleküls in größerem Maßstab (von 100 bis mehr als 300 Patienten) bestimmt.
Phase III oder „Pivotal Study“ ist die eigentliche vergleichende Wirksamkeitsstudie. Wenn dies positiv ist, führt dies zu einem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen . Es vergleicht die Behandlung entweder mit einem Placebo oder einer Standardbehandlung. Die Gruppen sind groß, oft mehrere tausend Teilnehmer. Dies sind extrem teure Programme , deren Finanzierung öffentlich oder privat sein kann (Pharmaunternehmen). Angesichts der finanziellen Einsätze wurden bestimmte ethische Missbräuche angeprangert. Die Ergebnisse können weniger überzeugend sein als während der Phase II (unter Beibehaltung eines gewissen Signifikanzgrades) oder manchmal die Phase- II- Studie ungültig machen .
Phase IV (oder Post-Marketing) ist die langfristige Nachsorge einer Behandlung, während die Behandlung auf dem Markt zugelassen ist. Es sollte möglich sein, seltene Nebenwirkungen oder Spätkomplikationen zu erkennen. Diese Phase liegt in der Verantwortung der Laboratorien.
Abhängig von der Art der untersuchten Parameter (diskrete oder kontinuierliche Variablen), der Größe der Proben und dem Zweck der Studien werden verschiedene statistische Tests verwendet, um die Rohergebnisse der Tests zu nutzen. Die Verwendung geeigneter Tests ist von grundlegender Bedeutung. Ein ungeeigneter Test kann zu völlig falschen Schlussfolgerungen führen.
Das Ergebnis ist im Allgemeinen ein Vergleich zwischen den Gruppen mit einem p-Wert , der es ermöglicht, die mehr oder weniger signifikante Natur des beobachteten Unterschieds zu bewerten. Wenn wir zum Beispiel sagen, dass "in der behandelten Gruppe das Überleben signifikant höher ist ( p <0,01)", bedeutet dies, dass die Chance allein weniger als eine Chance von hundert gehabt hätte, einen solchen Unterschied zwischen den Patienten zu erzeugen. Zwei Gruppen . Ein p größer als 0,05 muss die Signifikanz des Unterschieds ablehnen, lässt jedoch auch nicht den Schluss zu, dass es keinen Unterschied gibt. Dies wird dann als nicht signifikanter Unterschied bezeichnet .
Die Software (in) steht Entwicklern und Prüfärzten für die Verwaltung und Überwachung klinischer Studien zur Verfügung.
Die Relevanz einer klinischen Studie nimmt zu:
Die medizinische Wissenschaft entwickelt sich durch klinische Studien mit Arzneimitteln, Testen neuer Geräte und Studien innovativer Interventionen. Wir kennen jedoch nicht alle Ergebnisse, da ein Drittel der Studien nie in einem wissenschaftlichen Artikel beschrieben wird und diejenigen, die nicht immer vollständig sind. Dies stellt typischerweise eine Vorspannung dar.
Aus diesem Grund ist in den letzten Jahren die Registrierung von Studien, sobald deren Protokoll erstellt wurde, für bestimmte groß angelegte Studien tendenziell obligatorisch geworden.
Das International Committee of Medical Journal Editors , in dem sich die wichtigsten medizinischen Fachzeitschriften befinden, verpflichtet sich, die Ergebnisse einer Studie nur dann zu veröffentlichen, wenn sie ursprünglich registriert wurde. Diese Richtlinie wurde aktualisiert, um insbesondere zu verdeutlichen, dass die Veröffentlichung eines Abstracts mit weniger als 500 Wörtern oder einer Ergebnistabelle nicht gegen die vorherige Nichtveröffentlichungsregel verstößt.
Die Regierung der Vereinigten Staaten verlangt die Freigabe aller Studien mit Arzneimitteln, Biologika und Geräten, die von der Food and Drug Administration genehmigt werden müssen . Dies muss in einer Datenbank erfolgen, auf die über das Internet zugegriffen werden kann. Ab September 2008 muss die Studiendatei innerhalb eines Jahres nach der Intervention mit dem letzten "Probanden" mit den erzielten Ergebnissen angereichert werden. Diese Datenbank enthält mehr als 52.000 Studien, die in mehr als 150 Ländern durchgeführt wurden (30% stammen von außerhalb der USA).
Gleichzeitig füttert die amerikanische Pharmaindustrie eine weitere Datenbank, die ebenfalls über das Internet zugänglich ist und die Ergebnisse klinischer Studien enthält, die für auf dem Markt befindliche Arzneimittel durchgeführt wurden.
Die kanadischen Institute für Gesundheitsforschung beantragen ihrerseits die Registrierung bei den „ Current Controlled Trials “, die eine International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN) vergeben .
Da die Register wachsen, hat die Weltgesundheitsorganisation sie in ihrem internationalen Registrierungssystem für klinische Studien konsolidiert, das das Tor zu allen laufenden Studien auf der ganzen Welt darstellt. Es bietet Zugriff auf ein halbes Dutzend Primärregister (die strengsten) und auf mehrere andere sogenannte Mitarbeiter.
Die Vielzahl dieser Datenbanken erschwert es einem Laien, auf Informationen zuzugreifen. Obwohl nicht offensichtlich, kann die Suche mit MeSH durchgeführt werden, das automatisch unterbrochen wird ( explodiert ). Die Fragen finden auch Synonyme, was interessant ist, wenn die getesteten Moleküle noch keinen offiziellen Namen haben. Der Vorgang kann in umgekehrter Reihenfolge erfolgen: Gehen Sie von einer Medline- Referenz zum ursprünglichen Forschungsprotokoll zurück.
Seit September 2009 hat das ANSM (ehemals AFSSAPS ) das "Öffentliche Verzeichnis klinischer Arzneimittelstudien" auf seiner Website online gestellt. Dies entspricht einer kurzen Zusammenfassung der vom Sponsor gesendeten Studie für alle in Frankreich durchgeführten klinischen Studien, für die der erste Antrag nach dem 22. Mai 2009 gestellt wurde.