Faktor VIII

Der Faktor VIII oder antihämophiler Faktor A ist ein Protein, das im Plasma ( von roten Blutkörperchen und deren weißen Blutkörperchen gereinigtes Blut ) zu verfolgen ist und als Cofaktor in der Gerinnungskaskade wirkt .

Struktur

Die Analyse des Faktor VIII-Moleküls zeigt, dass es aus drei unterschiedlichen Domänen A, B, C besteht. Die A-Domäne von 330 AA besteht aus drei Kopien A1, A2, A3. Die Domäne B von 983 AA ist einzigartig. Die Domäne C besteht aus zwei Segmenten C1, C2 von jeweils 150 AA. Die Sequenz der verschiedenen Domänen vom Aminoterminus ist A1-A2-B-A3-C1-C2. Es gibt strukturelle Homologien zwischen: den A-Domänen von Faktor VIII und der von Faktor V (30 bis 40%) und Ceruloplasmin .

Faktor VIII-Gen

Das Gen, das für die Bildung des bei Hämophilie defekten (mutanten) Faktor VIII verantwortlich ist , befindet sich am distalen Ende des langen Arms des X-Chromosoms . Dies macht Hämophilie zu einer erblichen Geschlechtskrankheit. Es ist 186.000 Basenpaare (bp) lang, das sind 0,1% des X-Chromosoms Das Gen, das die mRNA des Proteins kodiert, besteht aus 26 Exons mit 69 bis 3.106 bp. Die 25 Introns sind zwischen 207 und 32.400 bp verteilt.

X-chromosomal-rezessive Vererbung

Synthese

Die Hauptquelle von Faktor VIII scheint die Leber zu sein . Die Verwendung von monoklonalen Antikörpern hat die wesentliche Rolle der Hepatozyten bei dieser Synthese bewiesen . Andererseits vermutet der Anstieg des Faktor-VIII-Spiegels bei hepatozellulären Insuffizienzen andere Quellen. Dies konnte in der Tat durch den Nachweis der mRNA dieses Faktors auf der Ebene anderer Organe, insbesondere der Niere, der Milz und auf der Ebene der Lymphozyten, bestätigt werden .

Produktion

Die Produktion von Faktor VIII beginnt mit der Synthese eines Polypeptids aus 2351 Aminosäuren. Am endoplasmatischen Retikulum verliert das Protein sein 19-AA- Signalpeptid und durchläuft eine Reihe von Glykosylierungen . Das endgültige Molekül hat ein Molekulargewicht von 265 bis 330 kDa und enthält 2332 AA. Die Transportproteine ​​(Bindungsprotein) lösen sich vom Molekül. Dieses, immer monomere , passiert den Golgi-Apparat, wo die posttranslationalen Modifikationen stattfinden. Das 330 kDa- Monomer wird zu einem Dimer gespalten , das aus einer schweren Kette von 210 kDa und einer leichten Kette von 80 gebildet wird. Im Plasma existiert Faktor VIII, stabilisiert durch von Willebrand-Faktor , mit einer Rate von 0,1 ug/ml. Im freien Zustand wird es von Serinproteasen schnell gespalten, was seine Isolierung und Reinigung erschwert.

Funktion

Faktor VIII spielt eine zentrale Rolle bei der Gerinnung . Dies ist der Faktor IX- Kofaktor . Faktor VIII, aktiviert durch Thrombin , wird der Katalysator für die Reaktion der Aktivierung von Faktor X durch aktivierten Faktor IX in Gegenwart von Calciumionen und Phospholipiden . Die Faktor-X-Aktivierungsreaktion wird in Gegenwart von Faktor VIII etwa 200.000-mal beschleunigt. Der aktivierte Faktor X erhält eine katalytische Aktivität, die es ihm ermöglicht, Prothrombin in Thrombin umzuwandeln . Dadurch wird Fibrinogen in Fibrin zerlegt . Das so gebildete Gerinnsel wird durch Faktor XIII stabilisiert, wodurch die Blutung gestoppt werden kann.

Pathologie im Zusammenhang mit Faktor-VIII-Mangel


Das Wort Hämophilie kommt von zwei griechischen Wörtern: haïma, was Blut bedeutet, und philia, was Zuneigung bedeutet. Die Hämophilie A ist eine erblich bedingte Krankheit . Dies bedeutet, dass das Kind mit der Krankheit geboren wird. Das Blut einer Person mit Hämophilie gerinnt nicht normal. Die Blutung ist nicht stärker oder schneller als normal, hält aber länger an. Hämophilie A betrifft weniger als 1 von 10.000 Personen.

Symptome von Hämophilie A

Schwere

Die Hämophilie A lässt sich in drei Klassen einteilen:

Faktor VIII als Medikament

Behandlung von Hämophilie

Die Behandlung von Hämophilie A besteht in der Gabe von Gerinnungsfaktoren. Die Gerinnungsfaktoren müssen dem Blut durch intravenöse Injektion zugeführt werden. Im Falle einer Blutung sollte die Behandlung mit Faktor VIII idealerweise so schnell wie möglich erfolgen. Der so korrigierte Prozess der Blutgerinnung kann normal ablaufen und die Blutung kann aufhören.

Faktor VIII wurde mit von Willebrand-Faktor kombiniert , um die Dauer der therapeutischen Wirkung zu verlängern. BIVV001 ist ein gentechnisch gewonnenes Protein, das aus einer Fusion von Faktor VIII mit einem Immunglobulin G1-Fc besteht. Und ein 2-XTEN-Polypeptid ( Aunix Pharmaceuticals Inc. ). Dieses neue Molekül wird subkutan verabreicht und verlängert die Halbwertszeit von Faktor VIII um das Drei- bis Vierfache. Studien zu diesem neuen Medikament werden von Sanofi finanziert .

Komplikationen der Behandlungen

Die wichtigsten Komplikationen der Behandlungen sind:

Schließlich bleibt die Ansteckungsgefahr durch neue Infektionserreger wie Prionen nach derzeitigem Kenntnisstand hypothetisch.

Verschieden

Faktor VIII ist Teil der Liste der unentbehrlichen Medikamente der Weltgesundheitsorganisation (Liste aktualisiert inApril 2013).

Hinweise und Referenzen

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Siehe auch

Verwandte Artikel

Externe Links