Die Taxane sind eine Klasse von Diterpenen, die häufig als Chemotherapeutika verwendet werden. Diese Klasse umfasst Paclitaxel (bekannt unter dem Handelsnamen Taxol) und Docetaxel (bekannt unter dem Handelsnamen Taxotere). Ursprünglich wurde Paclitaxel aus der westlichen Eibe ( Taxus brevifolia ), einer Eibe der Gattung Taxus , isoliert .
Der Hauptwirkungsmechanismus der Taxanklasse ist die Hemmung der Mikrotubuli- Funktion . Mikrotubuli sind für die Zellteilung essentiell und Taxane blockieren die normale Zellteilung. Taxane spielen daher die Rolle des Spindelgiftes. Es wird auch angenommen, dass sie Radiosensibilisatoren sind.
In den frühen 1960er Jahren starteten zwei amerikanische Organisationen, das National Cancer Institute und das US-Landwirtschaftsministerium , ein Forschungsprogramm, um die Verwendung natürlicher Verbindungen bei der Behandlung von Krebs zu fördern. In 1962 , Extrakte aus der Rinde der westlichen Eibe (oder pazifischen Eibe, Taxus Brevifolia ) wurden an den gesendet Research Triangle Institute Natural Product Laboratory in North Carolina . Zwei Jahre später isolierten Dr. Monroe Wall und Mansukh Wani ein Diterpen, das sie Paclitaxel nannten. Die Struktur des Moleküls wird dann durch Röntgenbeugung der Seitenkette und des tetracyclischen Kerns bestimmt. Das Molekül wird jedoch aufgrund mangelnder Verfügbarkeit nicht sofort verwendet (die Eibenrinde produziert nicht genug Paclitaxel, um es verwenden zu können).
1977 werden am Albert Einstein College of Medicine der Yeshiva University neue Studien zu diesem Molekül durchgeführt . 1979 entdeckte Dr. Susan Horwitz den Wirkungsmechanismus von Paclitaxel. Dieser Wirkungsmechanismus macht Paclitaxel zu einem guten Kandidaten für die Anwendung gegen Krebs. 1984 wurden dann klinische Studien mit verschiedenen Krebsarten durchgeführt. Sie sind besonders aussagekräftig für die Behandlung von Eierstockkrebs .
1992 erteilte die Food and Drug Administration (FDA) dem Bristol-Myers-Squibb- Labor die Genehmigung zur Verwendung von Paclitaxel bei der Behandlung von Eierstockkrebs und 1994 zur Behandlung von Brustkrebs . Diese Zulassungen wurden 1997 für die Behandlung des Kaposi-Sarkoms und 1999 für die Behandlung von Lungenkrebs verlängert .
Ab den 1970er Jahren kam es zu einer Kontroverse über die Verwendung von Paclitaxel aufgrund des übermäßigen Verbrauchs von westlicher Eibe, einem Baum, dessen Reifung 200 Jahre dauert. Die Forschung wird dann in Frankreich vom CNRS an europäischer Eibe durchgeführt . Den Forschern gelingt es, ein Paclitaxel-ähnliches Molekül nicht mehr in der Rinde, sondern in den Nadeln zu extrahieren. Eine industrielle Produktion ist somit möglich. Dieser Konkurrent von Paclitaxel, Docetaxel genannt , wurde 1995 von Rhône-Poulenc unter dem Namen Taxotère vermarktet.
Taxane umfassen mehr als 300 Verbindungen, einschließlich Paclitaxel und Docetaxel. Im Allgemeinen sind Taxane schwer löslich, daher ist es notwendig, sie in einem Lösungsmittel zu lösen.
Paclitaxel ist auch unter dem Handelsnamen Taxol bekannt. Es ist ein Arzneimittelmolekül, das bei der Behandlung von Krebs in Form von Infusionen verwendet wird. Es wird auch in einigen Stents verwendet, bei denen es sich um kleine Federn handelt, die in einer Arterie platziert sind , um eine weitere Verengung (Restenose) nach einer Angioplastie zu verhindern . Das Paclitaxel, das die Maschen der Feder tränkt, verhindert die Zellproliferation, einen der Mechanismen der Restenose .
Docetaxel ist auch unter dem Handelsnamen Taxotere bekannt. Paclitaxel wird von westlicher Eibe hergestellt und aus Vorläufern synthetisiert , seine Herstellung aus natürlichen Extrakten ist jedoch sehr begrenzt. Daniel Guénard und Françoise Guéritte haben es in Zusammenarbeit mit Forschern aus Rhône-Poulenc mit den Nadeln und Zweigen der Europäischen Eibe (oder der Eibe oder Taxus Baccata ) geschafft, einen aktiven Vorläufer von Paclitaxel zu isolieren, und dank dessen wurden sie durch chemische Semisynthese a entwickelt neues Molekül, Docetaxel, das doppelt so aktiv ist wie Paclitaxel.
Beispiel für Paclitaxel. Paclitaxel ist ein Molekül, das an den Aminoterminus von β-Tubulin bindet. Dies blockiert die Depolymerisation der Mikrotubuli und führt zu deren Stabilisierung durch Bildung einer Hülse. Paclitaxel fördert auch die Polymerisation von Mikrotubuli, die sich dann anarchisch in der Zelle verteilen. Die Chromosomen können daher nicht mehr zu jedem Pol der Zelle wandern, dies blockiert die Zellteilung kurz vor der Anaphase. Wenn die Zelle blockiert ist, erhält sie eine Apoptose- Nachricht . Paclitaxel ist daher ein sehr starkes Antimitotikum. Es ist bekannt, dass sich Krebszellen ständig teilen, daher wirkt Paclitaxel auf diese Zellen, indem es ihre Teilung blockiert und ihren Tod verursacht. Aus diesem Grund ist es ein Molekül, das bei der Behandlung vieler Krebsarten weit verbreitet ist.
Die mit Taxanen behandelten Pathologien sind: Brustkrebs , Eierstockkrebs , nichtkleinzelliger Lungenkrebs , Prostatakrebs , Magenkrebs und Krebs des oberen Aerodigestivtrakts . Docetaxel kann in Kombination mit anderen Substanzen zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden. In Bezug auf Paclitaxel, kann sie allein oder in Kombination verwendet wird mit Cisplatin bei der Behandlung von metastasierendem Karzinom des Ovars und in Kaposi-Sarkom .
Taxane sind 8% wirksamer als andere Wirkstoffe bei der Kontrolle der Tumorprogression bei Brustkrebs . Dies geht aus den Ergebnissen einer 2008 durchgeführten belgischen Studie hervor . Taxane sind auch wirksam, um das Rückfallrisiko um 18% zu begrenzen. Darüber hinaus wird das Sterberisiko nach 5-jähriger Nachbeobachtung um 27% reduziert. In Bezug auf die Toxizität ( Neutropenie , fieberhafte Neutropenie, Übelkeit und Erbrechen, Herzereignisse) ist die Verwendung von Taxanen weniger wichtig, obwohl ihre toxischen Wirkungen nicht vernachlässigbar sind.
Es gibt verschiedene Kategorien von Brustkrebs, und in jedem Fall wird Docetaxel nicht auf die gleiche Weise angewendet.
Im Allgemeinen haben Taxane mehrere Nebenwirkungen. Wie bei jeder Chemotherapie verringert die Verwendung von Taxanen die Leistung des Knochenmarks, aber auch die Rate der roten Blutkörperchen und Blutplättchen im Blut sowie die Rate der weißen Blutkörperchen. Diese Mängel neigen dazu, den Patienten zu ermüden. Das Infektionsrisiko würde ebenfalls erhöht.
Darüber hinaus werden Antinausea-Medikamente im Allgemeinen während der Behandlung mit Taxanen verschrieben, um Übelkeit und Erbrechen zu begrenzen. Die Alopezie ist eine häufige Nebenwirkung der Chimothérapie mit Taxanen. Es führt zu vollständigem Haarausfall.
Aufgrund von Schäden oder Reizungen der Nerven können Taubheitsgefühle oder Kribbeln auftreten, hauptsächlich an Händen und Füßen. Es ist ein Neuropathiesyndrom . Schließlich kann die Behandlung mit Taxanen (insbesondere die Verabreichung von Paclitaxel oder Docetaxel durch Blutinfusionen ) beim Patienten eine Überempfindlichkeitsreaktion auslösen. Es kommt zu einer stechenden Rötung und Atemnot, oft kurz nach der Infusion.
Paclitaxel und Docetaxel weisen eine gewisse hämatologische Toxizität auf. Paclitaxel hat eine allmählich einsetzende neurologische Toxizität. Es gibt auch allergische Phänomene, die durch Prämedikation verhindert werden.
Docetaxel verursacht ab einer bestimmten Dosisakkumulation das Auftreten von Ödemen der unteren Extremitäten und dann aller Organe, die zu einer Art Hydrops führen können . Die Prämedikation mit Kortikosteroiden reduziert die Häufigkeit dieser Komplikation, die nach den 6 üblichen Kursen selten beobachtet wird, erheblich .
Wechselwirkung. Eine mögliche verstärkende Wirkung der Augentoxizität von Hydroxychloroquin wurde kürzlich (2019) erwähnt.