Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Schlüsseldaten
Spezialität Hämatologie
Klassifizierung und externe Ressourcen
ICD - 10 D59.5
CIM - 9 283.2
OMIM 300818
DiseasesDB 9688
MedlinePlus 000534
eMedicine 207468
eMedicine med / 2696 
Gittergewebe D006457
Arzneimittel Eculizumab

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Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ( PNH ), auch Krankheit "Nocturnal and Michelli" genannt, ist eine seltene Ursache für Anämie .

Epidemiologie

PNH ist eine Krankheit, die kurz vor dem Zweiten Weltkrieg identifiziert wurde . Bisher wurden in Frankreich kaum 500 Fälle diagnostiziert.

Pathophysiologie

Dieser Zustand wird durch eine Mutation im PIG-A- Gen verursacht , die an der Synthese von Phosphatidyl-Inositol-Glycan (PIG) ​​beteiligt ist. Schwein (und seine Ableitung GPI ) selbst , die für die Membranverankerung von mehreren Membranproteinen von Blutzellen , insbesondere CD59 oder Protectine und CD55 oder Decay Accelerating Factor (DAF). CD55 und CD59 sind zwei Oberflächenproteine ​​von roten Blutkörperchen und Monozyten , die die Konstitution des Komplementmembran-Angriffskomplexes hemmen . Der PIG-Mangel verursacht daher einen Verlust der Membranverankerung von CD55 und CD59 und daher einen Mangel an Schutz der Membran der roten Blutkörperchen gegen Lyse durch Komplement .

Den Blutplättchen fehlt CD59, wodurch sie empfindlicher auf die Wirkung des Komplementsystems reagieren , was die thrombotischen Phänomene erklären kann.

Da das Komplement in einem sauren Medium aktiver ist , tritt daher in der zweiten Hälfte der Nacht (der Blut- pH ist dann niedriger) eine Hämolyse (Lyse der roten Blutkörperchen) während der Nacht signifikanter auf.

Historisch

Es ist das Ende des XIX - ten  Jahrhunderts , dass Gull Strübing dann den Fall von Patienten mit beschreiben Hämoglobinurie intermittierend durch intravaskuläre Hämolyse begleitet. Marchiafava und Nazari im Jahr 1911, dann Micheli im Jahr 1931, etablieren das klassische Krankheitsbild.

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) oder die Marchiafava & Micheli-Krankheit wird heute als Krankheit der hämatopoetischen Stammzelle angesehen . Seit Anfang der 1980er Jahre haben Fortschritte in der Durchflusszytometrie und in jüngerer Zeit in der Molekularbiologie zu echten Fortschritten bei der Kenntnis der Physiopathologie dieser seltenen Krankheit geführt.

Nach den ersten Beschreibungen der Krankheit um die Jahrhundertwende wurde die abnormale Empfindlichkeit der roten Blutkörperchen gegenüber der lytischen Wirkung des Komplements (Proteine ​​des Immunsystems) als der für die Krankheit charakteristische Urheber angesehen.

In den frühen 1980er Jahren zeigten mehrere Teams, dass 2 Proteine, deren Aufgabe es ist, die Wirkung des Komplements zu hemmen, bei Patienten mit PNH nicht auf der Oberfläche roter Blutkörperchen exprimiert wurden. Diese 2 Moleküle sind DAF ( Zerfallsbeschleunigungsfaktor ) oder CD55 und MIRL ( Membraninhibitor der reaktiven Lyse ) oder CD59.

Als Ergebnis dieser Arbeit, die den Defekt in der CD55- und CD59-Expression zeigt, wurden andere molekulare Defizite in den Zellen von Patienten mit PNH identifiziert. Alle diese Moleküle haben ein gemeinsames Strukturelement: Sie sind über einen Glycosyl-Phosphatidylinositol (GPI) -Anker an die Membran gebunden.

Obwohl die Proteine, die physiologisch an der Membran von Blutzellen exprimiert werden, normalerweise synthetisiert werden, werden sie daher nicht in PNH exprimiert, da die Synthese ihres GPI-Verankerungssystems fehlt.

Vor kurzem wurde ein grundlegender Schritt in dem Verständnis der Krankheit durch die Gruppe erreicht D r Kinoshita , die zeigten , dass PNH zu Abnormalitäten in einem Gen verknüpft wurde PIG-A genannt. Das PIG-A-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom.

Diese grundlegenden Entdeckungen ebneten den Weg für molekulare Untersuchungen von PNH. Mehrere Teams haben gezeigt, dass bei allen Patienten mit PNH bisher molekulare Veränderungen im PIG-A- Gen gefunden wurden.

Wichtig ist jedoch, dass sich die bisher nachgewiesenen Mutationen im gesamten Gen befinden. Es gibt daher keinen "Hot Spot" der Mutation in PIG-A . Trotz der Tatsache, dass solche Studien für die Erweiterung unseres Wissens auf der fundamentalen Ebene wesentlich sind, erscheint es bisher illusorisch, an die Entwicklung einer molekularen Diagnose in der klinischen Praxis zu glauben.

Alle jahrelangen Arbeiten an dieser Krankheit haben Rotoli und Luzzatto veranlasst, ein Modell vorzuschlagen, bei dem die GPI-medulläre Population (aus einer oder wenigen Stammzellen) einen intrinsischen Wachstums- (oder Überlebens-) Vorteil hat Aggression für aplastische Anämie

Symptome

Die Anzeichen sind sehr unterschiedlich und die Krankheit kann lange still bleiben.

Die klassischste, wenn nicht die häufigste Form der Krankheit ist die erworbene hämolytische Anämie , die bei einem jungen Erwachsenen auftritt, begleitet von dunklem Urin am Morgen und manchmal mäßigem Ikterus. Anämie geht mit einem Anzeichen einer mäßigen Regeneration (Retikulozytose) und häufig mit einem gewissen Grad an Knochenmarkversagen einher.

Zum Zeitpunkt der Diagnose betrug das Durchschnittsalter in der Reihe der Französischen Gesellschaft für Hämatologie (SFH) 33 Jahre, aber fast 15% der Patienten waren Kinder (weniger als 16 Jahre). Nur ein Drittel der Patienten hatte eine isolierte Anämie und ein Drittel der Patienten hatte anfangs eine Panzytopenie, normalerweise mäßig.

Das Hauptproblem, das die Entwicklung von Patienten mit PNH belastet, ist die Thrombose (die einleitend sein kann). Die Inzidenz von Thrombosen in der SFH-Serie beträgt 25% nach 5 Jahren. Die beiden häufigsten Lokalisationen dieser Thrombosen sind die Lebervenen ( Budd-Chiari-Syndrom ) und das Zentralnervensystem.

Zwei weitere Komplikationen treten ebenfalls häufig auf (jeweils bei 20% der Patienten): schmerzhafte Bauchkrisen (mit ungewissem Mechanismus: mesenteriale Mikrothrombose) und wiederkehrende Infektionen.

Das Hauptsymptom ist die morgendliche Hämoglobinurie (Vorhandensein von Hämoglobin im ersten Morgenurin von Hämoglobin, das aus roten Blutkörperchen freigesetzt wird, wenn diese während der Nacht platzen). Somit hat der Urin am Morgen eine braunrote Farbe, die mit der Farbe von Coca-Cola oder Portwein vergleichbar ist .

Dies geht mit Schmerzen im unteren Rückenbereich neben den Nieren einher , die besonders zu Beginn des Tages sehr intensiv sein können.

Und natürlich gibt es alle klassischen Anzeichen einer chronischen Anämie (die Diagnose wird oft schon nach wenigen Monaten gestellt):

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) sollte in Betracht gezogen werden bei:

Die hämolytische PNH-Anämie kann bei Eisenmangel im Zusammenhang mit Hämosiderinurie möglicherweise nicht regenerativ sein.

Leukoneutropenie ist in der Hälfte der Fälle assoziiert. Die Thrombozytopenie wurde in 80% der Fälle beobachtet, ist jedoch im Allgemeinen mäßig.

In der gängigen Praxis wird PNH unter zwei Umständen diagnostiziert:

Evolution

Nach einigen Jahren besteht die Gefahr einer akuten Leukämie . Es kann auch eine medulläre Sideration auftreten, dh eine Blockade der Hämatopoese im Knochenmark mit unbekanntem Mechanismus, die jedoch wahrscheinlich mit der oben beschriebenen intramedullären Hämolyse zusammenhängt, die mit der oben beschriebenen intravaskulären Hämolyse einhergeht, wobei hämatopoetische Zellen auch CD 55 und CD tragen 59.

Es kann zu längeren spontanen Remissionen kommen.

Die Schwangerschaft von Frauen mit dieser Krankheit geht häufig mit einer möglicherweise schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankung einher .

Es kann für wiederholte Infektionen verantwortlich sein.

Vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab lag das durchschnittliche Überleben etwa zehn Jahre nach der Diagnose.

Biologiebericht

Erstens diagnostiziert das Blutbild eine makrozytische Anämie . Eine Retikulozytenzählung wird ebenfalls durchgeführt (wie bei jeder Anämie).

Dann ist es notwendig , zu beweisen , dass die Anämie in der Tat der ist hämolytisch Ursache , durch im Blut Untersuchung, die insgesamt Bilirubin und die freie Bilirubin, die LDH , die Haptoglobin (die zusammengebrochen ist),

In einem dritten Schritt müssen die Ursachen einer anderen hämolytischen Anämie als PNH beseitigt werden: Parasitose durch serologische Tests und ein Abstrich auf einer dünnen Schicht oder einem dicken Tropfen , Bakteriämie (einschließlich Clostridium perfringens ) durch Blutkulturen , Hypersplenismus durch Analyse der Lebensdauer von Technetium 99m rote Blutkörperchen , eine Autoimmunursache durch direkten Coombs-Test , eine mechanische Ursache, Hämoglobinopathie durch Hämoglobinelektrophorese , Enzymopathie durch Untersuchung von G6PD und Pyruvatkinase , eine Zytoskelettkrankheit durch Analyse der Deformierbarkeit roter Blutkörperchen und Myelodysplasie durch Punktionsbiopsie des Knochens Mark

Wenn alle diese Ursachen beseitigt sind, haben wir nach einem PNH gesucht, indem wir die Beständigkeit gegen Hämolyse getestet haben: Test mit Saccharose, Test in einem sauren Medium, Test mit Natriumchlorid. Diese Tests werden heute kaum noch praktiziert. Sie werden durch molekulare Analyse durch Durchflusszytometrie von CD55 und CD59 ersetzt.

Immunzytologische Diagnose

Der Ham-Dacie-Test basiert auf der Ansäuerung von Serum und war historisch gesehen einer der ersten Tests zur Diagnose der Krankheit.

Obwohl die verknüpften GPI-Moleküle in Zellextrakten durch radioimmunologische Methoden oder durch ELISA untersucht werden können, ist die immunzytologische Untersuchung durch Durchflusszytometrie das leistungsstärkste Instrument . Diese Technik ermöglicht eine schnelle Analyse verschiedener Leukozytenpopulationen aus Vollblut. Die erhaltenen Ergebnisse können als Prozentsatz negativer Zellen (relative Bedeutung des Klons) und / oder als durchschnittliche Fluoreszenzintensität (willkürliche Einheit auf einer logarithmischen Skala) ausgedrückt werden. Dieser letzte Weg ist einerseits nützlich für die Untersuchung bestimmter Moleküle wie CD16 oder CD58, deren physiologische Expression gering ist, andererseits für den Nachweis von Populationen, die als "Intermediate" oder PNH II bezeichnet werden (Zellpopulation, die bei exprimiert) ihre Oberfläche ein niedriges Niveau, aber nicht Null eines gegebenen GPI-Moleküls). Die Empfindlichkeit der Durchflusszytometrie bei der Diagnose eines Defizits an GPI-Molekülen ermöglicht den Nachweis von Klonen (abnormalen Populationen), deren Bedeutung einige Prozent nicht überschreitet. In der Praxis kann für die Mehrzahl der untersuchten Moleküle ein Defizit als signifikant angesehen werden, wenn der Prozentsatz negativer Zellen größer als 5% ist.

Alle Autoren sind sich einig, dass die Durchflusszytometrie eine empfindlichere und spezifischere Methode ist als herkömmliche Tests. Wenn andererseits bei der Diagnose von De-novo-Formen die Ergebnisse herkömmlicher Tests in den allermeisten Fällen völlig mit denen der Durchflusszytometrie übereinstimmen.

Behandlung von Symptomen

Die Seltenheit dieser Krankheit macht es schwierig, den Nutzen der verwendeten Therapien zu beurteilen. Bestimmte Hauptmerkmale treten trotzdem auf.

Bei schwerer oder schlecht verträglicher Anämie sind Konzentrate der roten Blutkörperchen unerlässlich. Abgesehen von Transfusionen können einige Patienten von einer Eisenergänzung profitieren, um einen täglichen Harnverlust von 20  mg Eisen in Form von Hämosiderin auszugleichen . Die Einnahme von Eisen kann jedoch Bauchschmerzen verursachen. Es ist auch üblich, alle Patienten mit chronischer hämolytischer Anämie aufgrund einer kompensatorischen Überproduktion des Knochenmarks mit Folsäure (Vitamine B9) zu ergänzen . GCSF kann in aplastischer Form mit gemischten Ergebnissen verschrieben werden. Einige Ärzteteams haben Erythropoetin (EPO) ausprobiert, um Transfusionen zu begrenzen.

Immunsuppressiva sind möglicherweise hilfreich. In der Tat wurden Cyclosporin und Anti-Lymphozyten-Serum in bestimmten sehr pancytopenischen Formen (niedriges Blutbild) erfolgreich eingesetzt.

Die Androgene scheinen eine gewisse Wirksamkeit zu haben, obwohl ihr Wirkungsmechanismus nicht gut bekannt ist.

Die Steroide sind auch manchmal wirksam. Sie wären für hämolytische Formen von Interesse, hätten jedoch keinen Einfluss auf die Hämatopoese. Eine unwirksame 6-wöchige Behandlung sollte abgebrochen werden.

Die Verwendung von Antikoagulanzien wird im Falle einer früheren Thrombose empfohlen.

Bei Bauchschmerzen, Kopfschmerzen durch hämolytische Krisen werden mehr oder weniger starke Analgetika verschrieben. Einige Patienten klagen auch über Ösophaguskrämpfe, ihre Ursache ist noch wenig bekannt, aber es scheint, dass das Vorhandensein von im Blut freigesetztem Hämoglobin die lokal wirksamen Konzentrationen von Salpetersäure verringert, von denen bekannt ist, dass sie glatte Muskelfasern entspannen. Im Falle von Übelkeit wird häufig die Verschreibung eines Arzneimittels gegen Übelkeit empfohlen.

Die Infektionen treten häufig wieder auf (HNO und Lungenkugel) und werden mit Antibiotika behandelt.

Die Knochenmarktransplantation bleibt die einzige kurative Therapie, ist jedoch mit einer hohen Mortalität belastet und wird insbesondere am häufigsten vom Spender der Geschwister durchgeführt. Es ist Formen mit Aplasie oder Patienten vorbehalten, die nicht zur Behandlung mit Eculizumab berechtigt sind . Es scheint die im Wesentlichen thrombotischen Formen nicht zu verbessern.

Das Eculizumab , ein monoklonaler Antikörper, der an das Molekül des Komplements C5 bindet, hat seine Wirksamkeit bei der Verringerung der Hämolyse, des Thromboserisikos und der Verbesserung der Lebensqualität und Prognose, einschließlich der Mortalität, gezeigt. In einigen Fällen bleibt die Hämolyse bestehen, die weniger als spontan bleibt, wahrscheinlich extravaskulär. Es wird vom Alexion-Labor unter dem Namen Soliris vermarktet. Es ist das teuerste Medikament der Welt: 34.125 USD pro Behandlungsmonat.

Das Pegcetacoplan ist ein Inhibitor der C3- Komplementfraktion und scheint Eculizumab zur Kontrolle der Hämolyse überlegen zu sein.

Anmerkungen und Referenzen

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Siehe auch

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Externe Links