Die GABA-Rezeptor Typ A (GABA A ) -Rezeptoren sind Kanäle der Membranen von Neuronen, die durch Bindung der γ-Aminobuttersäure (GABA) aktiviert werden . Diese ionotropen Rezeptoren sind für die Physiologie von Säugetieren von großer Bedeutung , wobei GABA der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Gehirn ist . Diese Kanäle teilen wichtige strukturelle Eigenschaften mit ionotropen Acetylcholinrezeptoren und ionotropen 5HT-3- Serotoninrezeptoren .
GABA A- Kanäle sind das Ziel mehrerer pharmakologischer Moleküle, die für die menschliche Gesundheit von vorrangiger Bedeutung sind:
Der GABA-Rezeptor besteht aus fünf Glykoprotein- Untereinheiten mit jeweils zwischen 450 und 550 Aminosäuren, die sich pseudosymmetrisch um eine Pore zur Leitung von Chloridionen (und Bicarbonaten ) organisieren. Jede Untereinheit hat eine Extra-Membrandomäne, die Bindungsstellen für GABA und andere Effektoren enthält, und eine hydrophobe Membrandomäne, die die Pore definiert.
Es gibt verschiedene Arten von Untereinheiten: Alpha, von 1 bis 6, Beta, von 1 bis 3, Gamma, von 1 bis 2, Delta, Pi, Theta. Die am häufigsten anzutreffende Stöchiometrie (45% der Gehirnrezeptoren ) ist α1: β2: γ2 (2: 2: 1).
Nach der kooperativen Bindung zweier GABA-Moleküle wird eine Änderung der Konformation des Rezeptors auf die Pore übertragen, wodurch dieser von einem geschlossenen in einen offenen Zustand übergeht, was zur Folge hat, dass er für Chloridionen durchlässig ist. Diese rasen dann in die Zelle und hyperpolarisieren sie . Diese Hyperpolarisation erschwert den Durchgang einer Aktionspotentialwelle, da sich das Potential des Neurons von der Aktivierungsschwelle der spannungsabhängigen Natriumkanäle entfernt . Aus diesem Grund ist GABA ein sogenannter inhibitorischer Neurotransmitter.
Die Benzodiazepine bindet an GABA A auf einem Unterschied von dem GABA Ort, an der Grenzfläche zwischen den Untereinheiten gelegen alpha und gamma oder zwei Bindungsstellen für GABA A . Es ist zu beachten, dass die GABA A- Rezeptoren, die die Delta-Untereinheit enthalten, nicht gegenüber Benzodiazepinen, sondern gegenüber Neurosteroiden empfindlich sind . Obwohl es aus historischen Gründen in der Literatur viele Hinweise auf Benzodiazepinrezeptoren gibt, ist es angemessener, von einer Bindungsstelle zu sprechen, wobei Benzodiazepine positive ( Diazepam ), negative ( Beta-Carboline ) oder allosterische Modulatoren sind. Neutrales (Flumazenil ) GABA A Rezeptoren .
Der GABA A- Rezeptor hat eine gewisse Affinität zu Ethanol . Wenn diese Substanz im Körper vorhanden ist (häufig durch das Trinken alkoholischer Getränke), gelangt sie über den Blutkreislauf in das Zentralnervensystem. Ethanol kann dann an GABA A binden und sein Reaktionspotential auf GABA erhöhen, dh eine geringere Menge an GABA kann den Wiedereintritt einer äquivalenten Menge an Chloridionen verursachen.
Da GABA ein hemmender Neurotransmitter ist, kann ein erhöhter Effekt eine gewisse Beeinträchtigung der Gehirnfunktionen verursachen, wie z. B. eine erhöhte Reflexzeit und eine verminderte motorische und intellektuelle Fähigkeit.
AlkoholtoleranzwirkungDer GABA A- Rezeptor scheint eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der physiologischen Toleranz gegenüber Alkohol zu spielen. In der Tat kann der chronische Konsum von alkoholischen Getränken (und damit von Ethanol) zu einer Änderung der Konformation von GABA A- Untereinheiten führen . Auf lange Sicht kann dies die Affinität des Rezeptors für Ethanol verringern und daher eine gewisse Toleranz verursachen: Die gleiche Menge Ethanol würde weniger Auswirkungen haben.
GABA A- Kanäle gehören zur Familie der Kanäle mit fünf Untereinheiten, die eine charakteristische Disulfidbrücke im extrazellulären Teil („cys-loop“) enthalten. Die anderen Kanäle in dieser Familie sind Muskel- und neuronalen Acetylcholin - Rezeptoren, Serotonin (5-HT3) -Rezeptoren, Rückenmark Glycin - Rezeptoren, Glutamat - Rezeptoren (in Insekten ).