Allosterie

Die allostérie (ἄλλoς die griechischen Allos  wieder ein und στερεός, Stereos  : fest) ist ein Weg , um die Aktivität eines oligomeren Proteins zu regulieren , mit dem die Befestigung eines Molekül Effektors in einer Stelle , die Bedingungen ändert zur Fixierung ‚ein anderes Molekül, an einer anderen Stelle vom gleichen Protein entfernt.

Dieses Konzept wurde von Jacques Monod , Jean-Pierre Changeux und Jeffries Wyman  (in) in einer Reihe von Artikeln formalisiert, von denen der wichtigste 1965 im Journal of Molecular Biology veröffentlicht wurde .

Prinzip der Allosterie

Die Bindung des Effektormoleküls induziert eine Änderung der räumlichen Konformation des enzymatischen Proteins . Mit anderen Worten wird die räumliche Anordnung seiner Atombestandteile modifiziert. Dies hat zur Folge, dass die Bindungsstelle und ihre am Katalyseprozess beteiligten Reagenzien modifiziert werden . Im Monod-Wyman-Changeux (MWC) -Modell müssen allosterische Enzyme mehrere Eigenschaften aufweisen:

• Sie sind multimer, jedes Protomer (oder Monomer) bindet ein Ligandenmolekül .
• Sie haben mindestens eine Symmetrieachse.
• Sie existieren in zwei verschiedenen Konformationen: eine als T bezeichnet , um angespannt zu sein , wobei herkömmlicherweise die Form einer geringen Affinität für das Substrat bezeichnet wird, die andere R , um sich zu entspannen , mit einer hohen Affinität für das Substrat.
• Innerhalb eines Proteins nehmen die Protomere alle dieselbe Konfiguration an, R oder T (konzertierter Übergang). Mit anderen Worten, das MWC-Modell enthält keine R / T-Hybride.

Es gibt eine sogenannte positive Allosterie, bei der die Bindung eines Effektors die Bindungsaffinität des Liganden erhöht. Wir sprechen von kooperativer Fixierung . Das Effektormolekül kann der Ligand selbst sein, der in diesem Fall die Affinität der anderen Bindungsstellen modifiziert (homotroper Effekt im Gegensatz zum heterotropen Effekt, der Moleküle anderer Art betrifft). Dieses System ist das K-System (K ist das Symbol für die Affinitätskonstante ), dessen Kurve der Reaktionsgeschwindigkeit als Funktion der Substratkonzentration vom Sigmoidtyp ist . Der umgekehrte Fall besteht ebenfalls: Bei einer negativen Allosterie verringert die Bindung des Effektors die Affinität des Liganden. Dieses System ist das V-System (für Geschwindigkeit), dessen repräsentative Kurve vom hyperbolischen Typ ist .

Beispiel für Hämoglobin

Das Hämoglobin ist ein wichtiges Beispiel für allosterisches Protein, obwohl es kein Enzym im engeren Sinne ist , sondern ein Transportmolekül. Jedes Monomer im Hämoglobin, das vier enthält, kann ein Sauerstoffmolekül binden . Die Bindung des ersten Disauerstoffmoleküls erhöht die Bindungsaffinität des zweiten, die Bindung des zweiten erhöht die Affinität für das dritte und so weiter (positive Kooperation durch homotropen Effekt). Heterotrope Effektoren, die die Affinität von Hämoglobin zu Sauerstoff verändern, sind: Proton H + , Temperatur, Kohlendioxid und 2,3-Diphosphoglycerat (ein Nebenprodukt der in Erythrozyten stattfindenden anaeroben Glykolyse ).

Physiologische Bedeutung der Allosterie

Allosterie ist eine Form der Regulierung der Aktivität eines Enzyms gemäß sich ändernden äußeren Bedingungen. Wir können die Auswirkungen von Sensoren und negativer Rückkopplung unterscheiden :

• Wenn die Glykolyse aufrechterhalten wird, reichert sich 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3 BPG) in den roten Blutkörperchen an . Dieser Aufbau ist ein Signal dafür, dass der Energieverbrauch zunimmt und dass Hämoglobin mehr Sauerstoff an das Gewebe liefern muss. Da der allosterische Effektor 2,3-Bisphosphoglycerat die Affinität von Disauerstoff zu Hämoglobin verringert, löst sich letzteres leichter ab und kann in größerer Menge an das Gewebe abgegeben werden. Ebenso führt ein saurer pH-Wert , der eine erhöhte Abweisung von Kohlendioxid widerspiegelt, was gleichbedeutend mit einer Zunahme der physiologischen Aktivität ist, zu einer Abnahme der Affinität von Hämoglobin zu Sauerstoff und damit zu einer Freisetzung in den Geweben, wodurch deren Sauerstoffversorgung erhöht wird. Dieser Effekt (z. B. saurer pH-Wert) wird als Bohr-Effekt bezeichnet , der nach seinem Entdecker benannt ist.
• Der negative Rückkopplungseffekt tritt sehr häufig in Stoffwechselwegen auf . Das Endprodukt des Weges ist häufig ein allosterischer Inhibitor eines Enzyms, das einen ersten Schritt katalysiert. Je mehr sich das Endprodukt ansammelt, desto langsamer ist die anfängliche Reaktion (durch Verringern der Affinität zu einem der Reaktanten der Reaktion) und daher wird weniger Produkt gebildet. Diese Art der Regulierung vermeidet die Anreicherung des Endprodukts, das unter bestimmten Umständen toxisch sein kann, und verhindert, dass der Körper einen Überschuss eines Moleküls produziert, der energieintensiv ist. Der allosterische Effektor ist an der Selbstregulierung des Stoffwechselweges beteiligt:
  • Beispielsweise ist bei der Glykolyse die Phosphofructokinase 1 (PFK1) ein allosterisches Enzym, das Fructose 6-P während des Schritts in Fructose 1,6-Bip umwandelt, und kann als das erste angesehen werden, das für diesen Weg geeignet ist. Dieses Enzym reagiert unterschiedlich in Abhängigkeit von der Menge an ATP , das das "nützliche" Endprodukt der Glykolyse ist. In geringen Konzentrationen bindet ATP an die " Coenzym " -Stelle des Enzyms und entfernt effektiv das gesamte Enzym in seiner freigesetzten Form. In hohen Konzentrationen bindet ATP an die "Inhibitor" -Stelle des Enzyms und zieht das gesamte Enzym effektiv in seiner gespannten Form. ATP ist jedoch das Produkt der Zellatmung, ein Phänomen, das der Glykolyse und dem Krebszyklus folgt . Der negative Rückkopplungseffekt von ATP ist daher: Hemmung des Signalwegs bei ausreichender Konzentration, wodurch ein unnötiger Abbau von Glucose verhindert wird. Ein weiteres interessantes und historisches Beispiel ist die von Aspartattranscarbamylase ein Schlüsselenzym bei dem Pyrimidin - Biosynthese - Weg , wobei ATP ein Aktivator und CTP ( Cytosin - triphosphat) und UTP ( uracil - Triphosphat) sind Inhibitoren.

Erweiterung des Konzepts auf Ionenkanäle

Im weiteren Sinne gilt der Begriff der Allosterie für den Fall von Ionenkanälen, obwohl keine chemische Reaktion katalysiert wird, sondern eine Übertragung von Materie ( Ion ) durch eine Membran . In diesem Fall fördert die Anlagerung eines positiven Effektormoleküls die Öffnung des Kanals, unabhängig von der Art der Öffnung des Kanals, und umgekehrt wird bei einem negativen Effektor der Öffnungsprozess benachteiligt. Wir sprechen von einem allosterischen Rezeptor - Agonisten und Antagonisten sind.

Konsequenz auf die Proteinfaltung

Bis zur Entdeckung der Allosterie basierten die Mechanismen der Proteinfaltung auf einem rein thermodynamischen Modell. Das allosterische Modell ermöglicht es, eine kinetische Komponente in die Untersuchung dieser Falten einzuführen, die in Frankreich durch die Parallelarbeit von Jeannine Yon und Michel Goldberg demonstriert wird .

Anmerkungen und Referenzen

1. (in) Jacques Monod, Jeffries Wyman und Changeux, "  Über die Natur allosterischer Übergänge: Ein plausibles Modell  " , Journal of Molecular Biology ,Mai 1965, Seiten 88-118 ( DOI  https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80285-6 , online lesen )
2. Diese Einschränkung besteht im Modell von Daniel Koshland , das als sequentielles Modell bezeichnet wird, nicht.
3. Jérôme Segal, "  Die erste Französisch" replieurs ": Michel Goldberg am Institut Pasteur und Jeannine Yon bei Orsay  " La revue pour l'histoire du CNRS , n os 7/2002  ,5. September 2007( DOI  https://doi.org/10.4000/histoire-cnrs.540 , online lesen )

Siehe auch