Interferon

Interferon α / β-Domäne Beschreibung dieses Bildes, auch unten kommentiert Struktur eines humanen α-Interferons ( PDB  1RH2 ) Proteindomäne
Pfam PF00143
InterPro IPR000471
PROSITÄT PDOC00225
SCOP 1 zu 1
SUPERFAMILIE 1 zu 1

Die Interferone ( IFNs ) sind Proteine ( Glykoproteine, die Familie der Zytokine ). Sie werden auf natürliche Weise durch produziert Zellen des Immunsystems , sondern auch von anderen Zelltypen ( dendritische , einkernigen, Epithelzellen ,  usw. ) in Abhängigkeit von den Subtypen.

Bei den meisten Wirbeltieren werden sie als Reaktion auf das Vorhandensein einer Doppelhelix fremder RNA im Organismus produziert (allgemeiner durch das Vorhandensein von molekularen Strukturen, die mit Krankheitserregern verbunden sind). Ihre Aufgabe ist es, den Körper gegen Krankheitserreger wie Viren , Bakterien , Parasiten und Tumorzellen zu verteidigen . Sie tun dies, indem sie die Produktion von Proteinen für die Immunfunktion induzieren (insbesondere antiviral und antibakteriell oder die Immunantwort beeinflussend und für antiproliferative Zwecke).

Ihr Name Interferon wurde 1957 von Isaacs und Lindenman gegeben, weil sie die Virusreplikation in Wirtszellen stören, NK-Zellen und Makrophagen aktivieren und die Resistenz von Wirtszellen verbessern. Sie sind daher einer der möglichen Indikatoren für eine Virusinfektion .

Sie sind in der Behandlung von viralen Erkrankungen (verwendet Hepatitis , Papilloma - Virus , HIV ,  usw. ), möglicherweise in der Onkologie (eine europäische und amerikanische Studiengruppe EURAMOS Osteosarkom ist die Durchführung einer randomisierten Studie über therapeutische Strategien für diese Art. Von Sarkom ) . Seltener werden sie präventiv eingesetzt (hochdosierte Interferone mit Immuntherapie bei Tollwut mit Biss ins Gesicht).

Typen (beim Menschen)

Drei Arten von menschlichem Interferon koexistieren: Zwei kommen aus mit einem Virus infizierten Zellen, die Interferonmoleküle werden in geringen Mengen freigesetzt und diffundieren in benachbarte Zellen, um dort die Virusvermehrung zu verhindern; eine dritte Art von Interferon wird von Lymphozyten produziert  :

Alle Klassen von Interferonen sind bei der Bekämpfung von Infektionen mit RNA- Viren sehr wichtig , obwohl ihre Aktivität auch für bestimmte Symptome wie Muskelschmerzen und Fieber verantwortlich ist (im Kampf gegen die Krankheit, etwa während einer Behandlung mit Interferon).

Grundsätze

Interferon - Produktion ist im Wesentlichen eine Reaktion der Zellen auf mikrobielle Angriffe (bakteriell oder viral) und ihre Produkte (virale Glykoproteine, viraler RNA , virale oder bakterielle Toxin, Flagellum , CpG ,  usw. ), sowie Mitogene und anderen Zytokinen ( Interleukin - 1 , Interleukin 2 , Interleukin 12 ) und Tumornekrosefaktoren oder Proliferationsfaktoren ( Colony-Stimulating Factor ) zum Beispiel). Interferone werden als Reaktion auf das Auftreten verschiedener Antigene im Körper synthetisiert .

Natürliche Funktionen

Interferone sind:

Induktion der Interferonproduktion durch Viren

Sie werden ausgeschüttet, wenn das Immunsystem in der Zelle abnormale Mengen an RNA-Doppelhelices erkennt .

Die doppelsträngige RNA im Ausland in einer Zelle fungiert als Auslöser für die Interferonproduktion dieser Zelle und benachbarter Zellen. Der „  Alarm  “ wird von einem Empfänger des Typs TLRs (der TLR3 ) der PRRs- Familie ausgegeben . Dann kommt das angeborene Immunsystem ins Spiel, mit der Aktivierung des Transkriptionsfaktors IRF3 , um in die „ Beta NF kappa  “ -Phase zu gelangen  ). Das Gen, das dieses Zytokin kodiert, wird in jeder infizierten Zelle aktiviert, aber es aktiviert auch in benachbarten Zellen, um Interferon zu synthetisieren. Die ursprüngliche Zelle stirbt, abgetötet durch das RNA-Virus; durch virale Zytolyse. Es setzt Tausende von Viren frei, die benachbarte Zellen infizieren. Allerdings werden diese Zellen bereits zu produzieren oder zu empfangen Interferone haben damit begonnen, die in einer Art und Weise „um die peripheren Zellen davor gewarnt , dass es ein Wolf in der Falte war . “ Diese Zellen haben bereits begonnen, in Reaktion große Mengen eines Proteins namens „ Proteinkinase R  “ (oder PKR , siehe Proteinkinase R  ) zu produzieren  .

Wenn ein Virus eine "warnende" Zelle mit Interferon infiziert, wird PKR indirekt durch virale RNA aktiviert (tatsächlich durch die 2'-5'-Oligoadenylate, die von 2'-5'-Oligoadenylaten produziert werden. Synthetasen, die aufgrund der TLR3-Aktivierung produziert werden ). Dann beginnt die Übertragung von Phosphatgruppen ( Phosphorylierung ) auf ein Protein namens eIF-2 (eIF-2 bedeutet „  Eukaryotic Initiation Factor 2  “ in Eukaryoten ). Nach der Phosphorylierung hat eIF2 eine reduzierte Translationskapazität von RNA und daher die Produktion von Proteinen, die von RNA kodiert werden , was die Virusreplikation verlangsamt oder verhindert und die Funktion der Ribosomen in der Zelle hemmt , Viren (und die Wirtszelle, wenn die Reaktion lange genug aktiviert wird) abtötet. . Alle RNAs innerhalb der Zelle werden ebenfalls abgebaut, was die Infektion verlangsamt, obwohl ein Teil des eIF2 nicht phosphoryliert wurde.

Darüber hinaus koppelt Interferon als Teil der Reaktion auf Entzündungssignale an den Haupthistokompatibilitäts-Klasse- I- Komplex (MHC I ) zurück, was zu Folgendem führt:

Interferon wirkt auf das Protein p53 (ein Protein, das mit Viren interagiert, die eine Zelle infizieren und an bestimmten Krebsarten beteiligt sind ). Auf letztere wirkt Interferon als Induktor, der eine Erhöhung der Produktion des p53-Gens bewirkt. Dies fördert die Zellapoptose , was die Fähigkeit des Virus, sich selbst zu verdoppeln, einschränkt.

Ein Anstieg der Transkriptionsniveaus wird auch in benachbarten nicht infizierten Zellen beobachtet, aber nur infizierte Zellen lösen Apoptose aus. Diese erhöhte Transkription könnte dazu dienen, gefährdete Zellen vorzubereiten und im Falle einer Infektion schneller zu reagieren. Wenn das p53-Protein durch die virale Anwesenheit induziert wird, verhält es sich anders als gewöhnlich. Einige p53-Gene werden unter dem Einfluss der Viruslast exprimiert, andere hingegen, insbesondere solche, die auf DNA-Schäden reagieren, nicht. Eines der nicht aktivierten Gene ( p21 ) kann das Überleben der Zellen fördern. Die Beibehaltung dieses inaktiven Gens würde helfen, den apoptotischen Effekt zu fördern. Interferon verstärkt die apoptotischen Wirkungen von p53, ist jedoch nicht unbedingt notwendig. Normale Zellen zeigen eine stärkere apoptotische Reaktion als Zellen ohne p53 Interferon hat einen therapeutischen Nutzen gegen bestimmte Krebsarten gezeigt, möglicherweise aufgrund seiner Wirkung auf p53, was es als Ergänzung oder Ersatz für eine p53-aktivierende medikamentöse Chemotherapie nützlich macht , aber es kann auch unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, von denen einige schwerwiegend, schwerwiegend und langanhaltend sein können.

Kinetik im Körper

Interferone passieren selten die Plazentaschranke , können aber die Blut-Hirn-Schranke überwinden .

Ihre Metabolisierung und Ausscheidung von Interferon-Metaboliten findet hauptsächlich in Leber und Niere statt .

Pharmazeutische Anwendungen

Sie sind gebraucht :

Vielleicht könnte eine Interferon-Behandlung vor zukünftigen Krebsarten schützen .

Arten von therapeutischen Interferonen

Inzwischen sind mehrere Arten von Interferon für die Anwendung beim Menschen zugelassen.

In den Vereinigten Staaten , die Food and Drug Administration genehmigt (FDA) in den Jahren 2001 und 2002 mehr Formeln von „  Interferon-alpha pegyliertes  “ , in dem Polyethylenglykol zu Interferon hinzugefügt wurde es länger im Körper zu machen.. Diese "  pegylierte  " Form wird einmal pro Woche statt dreimal bei herkömmlichen Interferon-Behandlungen injiziert. In Kombination mit antiviralen Mitteln ( z. B. Ribavirin ) erzielt pegyliertes Interferon bei Patienten mit Hepatitis C Genotyp 2 oder 3 (leicht zu behandeln) dauerhafte Heilungsraten von 75 % oder mehr, bleibt jedoch bei Patienten mit Genotyp 1 (am häufigsten bei USA und Westeuropa).

Interferon-beta-1a und Interferon-beta-1b werden zur Behandlung oder Kontrolle von Multipler Sklerose verwendet . Durch einen noch unbekannten Mechanismus hemmt Interferon-beta die Produktion von Th1-Zytokinen und die Aktivierung von Monozyten .

Verabreichungsweg

In der systemischen Therapie werden IFN-α und IFN-γ am häufigsten durch intramuskuläre Injektion verabreicht .

Die Injektion von Interferonen in den Muskel, die Vene oder unter die Haut wird im Allgemeinen gut vertragen.

Die Produktion von Alpha - Interferon kann auch durch kleine Moleküle von Imidazochinolin durch Aktivierung des TLR7 - Rezeptors induziert werden . Aldara ( Imiquimod )-Creme nutzt diesen Mechanismus, um den Körper zur Produktion von IFN-Alpha und IL12 zu veranlassen. Dieses Medikament wird von der zugelassenen FDA für die Behandlung von bestimmten Keratosen ( aktinische Keratose ), oberflächliche basalen Zellkarzinomen äußeren Genitalwarzen

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen entsprechen grippeähnlichen Symptomen  :

Da Interferon immunsuppressiv wirkt , kann es (insbesondere bei Neutropenie ) zu opportunistischen Infektionen führen. Alle diese Nebenwirkungen sind in der Regel reversibel und verschwinden wenige Tage nach Therapieende.

Viele gemeldete Fälle zeigen eine Persistenz einiger Nebenwirkungen für bis zu 20 Jahre später.

Interferon kann zu Reizleitungsstörungen des Herzmuskels führen, die atriale Arrhythmien verursachen.

Auf dem Markt

Zur Verfügung stehen beispielsweise:

Hinweise und Referenzen

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