CD117

V-Kit Hardy-Zuckerman 4 Katzen-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog
Illustratives Bild des Artikels CD117
Struktur des Proteins KIT, PDB
Haupteigenschaften
Symbol KIT
Ort 5 '
Funktion
  • Proteasebindung,
  • Protein-Tyrosinkinase-Aktivität,
  • Transmembranrezeptorprotein Tyrosinkinaseaktivität,
  • Rezeptorsignalprotein Tyrosinkinaseaktivität,
  • Stammzellfaktor-Rezeptoraktivität,
  • Proteinbindung,
  • ATP-Bindung,
  • Zytokinbindung,
  • Proteinhomodimerisierungsaktivität,
  • Metallionenbindung
alle Arten
Anderes Symbol C-Kit; CD117; PBT; SCFR
EG-Nr. 2.7.10.1
OMIM 164920
Homo sapiens
Anderes Symbol KIT
Chromosom und Ort 4 hg19
Komm herein 3815
UniProt P10721
RefSeq NP_000213
Mus musculus
Anderes Symbol Onkogen-Kit
Chromosom und Ort 5 mm10
Komm herein 16590
UniProt P05532
RefSeq NP_001116205

Der Mast / Stammzell-Wachstumsfaktor-Rezeptor (SCFR), auch bekannt als Protoonkogen-c-Kit , Tyrosin-Protein-Kinase-Kit oder CD117, ist ein Protein , das beim Menschen durch das auf dem menschlichen Chromosom 4 befindliche KIT- Gen kodiert wird . Für dieses Gen wurden mehrere Transkriptionsvarianten gefunden, die unterschiedliche Isoformen codieren. Das KIT wurde erstmals 1987 vom deutschen Biochemiker Axel Ullrich als zelluläres Homolog des viralen Onkogen-V-Kits für Katzen-Sarkome beschrieben.

Zelloberflächenmarker

Die als Cluster of Differentiation (CD) bekannten Moleküle sind Marker für Zelloberflächen, die von bestimmten Antikörpersätzen erkannt werden, die zur Identifizierung des Zelltyps, des Differenzierungsstadiums und der Aktivität einer Zelle verwendet werden. CD117 ist ein wichtiger Zelloberflächenmarker, der zur Identifizierung bestimmter Arten von hämatopoetischen multipotenten Stammzellen im Knochenmark verwendet wird . Insbesondere exprimieren die hämatopoetischen Stammzellen ( hämatopoetische Stammzellen , HSCs), die multipotenten Stammzellen ( multipotente Vorläufer , MPP) und die Vorläufer der Linie myeloische CFU-GEMM ( gemeinsame myeloische Vorläufer , CMP) CD117 in hohen Konzentrationen. Es ist auch ein Marker für Stammzellen der Prostata bei Mäusen. Die Mastzellen , die Melanozyten in der Haut, und die Cajal interstitiellen Zellen des Verdauungs menschlichen Vorrichtung exprimieren auch CD117.

Funktion

CD117 ist ein Cytokinrezeptor  (en) , der auf den Oberflächen von hämatopoetischen Stammzellen sowie anderen Zelltypen exprimiert wird. Veränderte Formen dieses Rezeptors können mit bestimmten Krebsarten assoziiert sein . CD117 ist ein Rezeptor - Tyrosinkinase- Typ III daß Binds Stammzellfaktor (einen Wachstumsfaktors für Stammzellen , zur Familie zu gehören Cytokine ), die auch in Englisch als den bekannten „  Steel - Faktor  “ oder "  c -Kit Ligand  “ . Wenn dieser Rezeptor den Stammzellfaktor (SCF) bindet , bildet er ein Proteindimer  (in), das seine intrinsische Proteinkinaseaktivität aktiviert, die in der Runde von Signaltransduktionsmolekülen, die das Signal in der Zelle verbreiten, phosphoryliert und aktiviert. Die Signaltransduktion durch CD117 spielt eine Rolle beim Überleben, der Proliferation und der Differenzierung von Zellen.

Mobilisierung

Hämatopoetische Stammzellen sind normalerweise in geringen Mengen im Blut vorhanden. Mobilisierung ist der Prozess, bei dem multipotente Stammzellen vom Knochenmark in den Blutkreislauf wandern und dadurch ihre Anzahl im Blut erhöhen. Die Mobilisierung wird als Quelle für hämatopoetische Stammzellen für die Knochenmarktransplantation (durch Apherese ) verwendet. Der CD117-Signalweg ist an der Mobilisierung beteiligt. Der Granulozytenkolonie-stimulierende Faktor  (en) (oder G-CSF) ist das primäre Medikament, das zur Stimulierung der Mobilisierung verwendet wird (als Filgrastim ). G-CSF aktiviert indirekt CD117. Einige Agonisten direkt CD117 werden als Mobilisierungsmittel entwickelt.

In Behandlung

Eine Mutation des Gens findet sich sehr häufig bei Mastozytose und gastrointestinalen Stromatumoren , was meist zu einer erhöhten Aktivität führt.

Diagnostische Relevanz

Therapeutisches Ziel

Das Masitinib ist ein spezifischer Inhibitor des KIT. Das Imatinib hemmt das c-KIT, aber auch das PDGFR .

Interaktionen

Es wurde gezeigt, dass CD117 interagiert mit:

Siehe auch

Verweise

  1. Andre C, Hampe A, Lachaume P, Martin E, Wang XP, Manus V, Hu WX, Galibert F, "  Sequenzanalyse von zwei genomischen Regionen, die die KIT- und die FMS-Rezeptor-Tyrosinkinase-Gene enthalten  ", Genomics , vol.  39, n o  2Januar 1997, p.  216–26 ( PMID  9027509 , DOI  10.1006 / geno.1996.4482 )
  2. "  Enter Gene: KIT v-Kit Hardy-Zuckerman 4 Katzen-Sarkom virales Onkogen homolog  "
  3. Yarden Y, Kuang WJ, Yang-Feng T, Coussens L, Munemitsu S, Dull TJ, Chen E, Schlessinger J., Francke U, Ullrich A, „  menschliche Proto-Onkogen c-kit: eine neue Zelloberflächenrezeptor - Tyrosinkinase für ein nicht identifizierter Ligand  ”, EMBO J. , vol.  6, n o  11,November 1987, p.  3341–51 ( PMID  2448137 , PMCID  553789 )
  4. Leong KG, Wang BE, Johnson L., Gao WQ, "  Erzeugung einer Prostata aus einer einzelnen adulten Stammzelle  ", Nature , vol.  456, n o  7223,Oktober 2008, p.  804–8 ( PMID  18946470 , DOI  10.1038 / nature07427 )
  5. Edling CE, Hallberg B, „  c-Kit - eine Tyrosinkinase des essentiellen Rezeptors für hämatopoetische Zellen  “, Int. J. Biochem. Cell Biol. , Vol.  39, n o  11,2007, p.  1995–8 ( PMID  17350321 , DOI  10.1016 / j.biocel.2006.12.005 )
  6. Arock M., Sotlar K., Akin C. et al. KIT-Mutationsanalyse bei Mastzellneoplasmen: Empfehlungen des Europäischen Kompetenznetzwerks für Mastozytose , Leukämie, 2015; 29: 1223–1232
  7. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Ott KA, Zigler AJ, Hemmung der Tyrosinkinaseaktivität des c-Kit-Rezeptors durch STI 571, einen selektiven Tyrosinkinaseinhibitor , Blood, 2000; 96: 925-932
  8. Wollberg P., Lennartsson J., Gottfridsson E., Yoshimura A., Rönnstrand L., „  Das Adapterprotein APS assoziiert mit den multifunktionalen Docking-Stellen Tyr-568 und Tyr-936 in c-Kit  “, Biochem. J. , vol.  370, n o  Pt 3,März 2003, p.  1033–8 ( PMID  12444928 , PMCID  1223215 , DOI  10.1042 / BJ20020716 )
  9. Hallek M, Danhauser-Riedl S., Herbst R., Warmuth M., Winkler A., ​​Kolb HJ, Druker B., Griffin J. D., Emmerich B., Ullrich A., „  Wechselwirkung des Rezeptortyrosinkinase-p145c-Kits mit der p210bcr / abl-Kinase in myeloide Zellen  “, Br. J. Haematol. , Vol.  94, n o  1,Juli 1996, p.  5–16 ( PMID  8757502 , DOI  10.1046 / j.1365-2141.1996.6102053.x )
  10. Anzai N, Lee Y, Youn BS, Fukuda S, Kim YJ, Mantel C, Akashi M, Broxmeyer HE „ C-Kit mit den Transmembran- 4 -Superfamilie Proteinen assoziiert stellt eine funktionell unterschiedlichen Untereinheit in humanen hämatopoetischen Vorläufern  “ , Blood , vol.  99, n o  12,Juni 2002, p.  4413–21 ( PMID  12036870 , DOI  10.1182 / Blut.V99.12.4413 )
  11. Lennartsson J., Wernstedt C., Engström U., Hellman U., Rönnstrand L., „  Identifizierung von Tyr900 in der Kinasedomäne von c-Kit als Src-abhängige Phosphorylierungsstelle, die die Wechselwirkung mit c-Crk vermittelt  “, Exp. Cell Res. , Vol.  288, n o  1,August 2003, p.  110–8 ( PMID  12878163 , DOI  10.1016 / S0014-4827 (03) 00206-4 )
  12. van Dijk TB, van den Akker E, Amelsvoort MP, Mano H, Löwenberg B, Lindern von M „  , Stammzellfaktor induziert Phosphatidylinositol - 3'-Kinase-abhängige Lyn / Tec / Dok-1 - Komplexbildung in hämatopoetischen Zellen  », Blood , vol.  96, n o  10,November 2000, p.  3406–13 ( PMID  11071635 )
  13. Sattler M., Salgia R., Shrikhande G., Verma S., Pisick E., Prasad KV, Griffin J. D. „Der  Stahlfaktor induziert die Tyrosinphosphorylierung von CRKL und die Bindung von CRKL an einen Komplex, der c-Kit, Phosphatidylinositol-3-Kinase und p120 ( CBL)  ”, J. Biol. Chem. , Vol.  272, n o  15,April 1997, p.  10248–53 ( PMID  9092574 , DOI  10.1074 / jbc.272.15.10248 )
  14. Liang X, Wisniewski D, Strife A, Shivakrupa, Clarkson B, Resh MD, „  Kinasen der Phosphatidylinositol-3-Kinase- und Src-Familie sind für die Phosphorylierung und Membranrekrutierung von Dok-1 in der c-Kit-Signalübertragung erforderlich  “, J. Biol. Chem. , Vol.  277, n o  16,April 2002, p.  13732–8 ( PMID  11825908 , DOI  10.1074 / jbc.M200277200 )
  15. Voisset E, Lopez S., Chaix A., Vita M., George C., Dubreuil P., De Sepulveda P., „  FES-Kinase ist an der durch KIT-Liganden induzierten Chemotaxis beteiligt  “, Biochem. Biophys. Res. Verbreitet. , Vol.  393, n o  1,Februar 2010, p.  174–8 ( PMID  20117079 , DOI  10.1016 / j.bbrc.2010.01.116 )
  16. Jahn T., Seipel P., Urschel S., Peschel C., Duyster J., „  Rolle des Adapterproteins Grb10 bei der Aktivierung von Akt  “, Mol. Gen. Zelle. Biol. , Vol.  22, n o  4,Februar 2002, p.  979–91 ( PMID  11809791 , PMCID  134632 , DOI  10.1128 / MCB.22.4.979-991.2002 )
  17. De Sepulveda P, Okkenhaug K, Rose JL, Hawley RG, Dubreuil P, Rottapel R, "  Socs1 bindet an mehrere Signalproteine ​​und unterdrückt die stahlfaktorabhängige Proliferation  ", EMBO J. , vol.  18, n o  4,Februar 1999, p.  904–15 ( PMID  10022833 , PMCID  1171183 , DOI  10.1093 / emboj / 18.4.904 )
  18. Thömmes K., Lennartsson J., Carlberg M., Rönnstrand L., „  Identifizierung von Tyr-703 und Tyr-936 als primäre Assoziationsstellen für Grb2 und Grb7 im c-Kit / Stammzellfaktor-Rezeptor  “, Biochem. J. , vol.  341, n o  1,Juli 1999, p.  211–6 ( PMID  10377264 , PMCID  1220349 , DOI  10.1042 / 0264-6021: 3410211 )
  19. Feng GS, Ouyang YB, Hu DP, Shi ZQ, Gentz ​​R, Ni J, „  Grap ist ein neuartiges SH3-SH2-SH3-Adapterprotein, das Tyrosinkinasen an den Ras-Weg koppelt  “, J. Biol. Chem. , Vol.  271, n o  21,Mai 1996, p.  12129–32 ( PMID  8647802 , DOI  10.1074 / jbc.271.21.12129 )
  20. Lev S, Yarden Y, Givol D, "  Eine rekombinante Ektodomäne des Rezeptors für den Stammzellfaktor (SCF) behält die ligandeninduzierte Rezeptordimerisierung bei und antagonisiert SCF-stimulierte Zellreaktionen  ", J. Biol. Chem. , Vol.  267, n o  15,Mai 1992, p.  10866–73 ( PMID  1375232 )
  21. Blechman JM, Lev S., Brizzi MF, Leitner O., Pegoraro L., Givol D., Yarden Y, „  Lösliche c-Kit-Proteine ​​und monoklonale Antirezeptor-Antikörper begrenzen die Bindungsstelle des Stammzellfaktors  “, J. Biol. Chem. , Vol.  268, n o  6,Februar 1993, p.  4399-406 ( PMID  7680037 )
  22. Gueller S., Gery S., Nowak V., Liu L., Serve H., Koeffler HP, „  Adapterprotein Lnk assoziiert mit Tyr (568) im c-Kit  “, Biochem. J. , vol.  415, n o  2Oktober 2008, p.  241–5 ( PMID  18588518 , DOI  10.1042 / BJ20080102 )
  23. Linnekin D, DeBerry CS, Mou S, „  Lyn assoziiert mit der Juxtamembranregion von c-Kit und wird durch den Stammzellfaktor in hämatopoetischen Zelllinien und normalen Vorläuferzellen aktiviert  “, J. Biol. Chem. , Vol.  272, n o  43,Oktober 1997, p.  27450–5 ( PMID  9341198 , DOI  10.1074 / jbc.272.43.27450 )
  24. Jhun BH, Rivnay B, Preis D, Avraham H, „  Die MATK-Tyrosinkinase interagiert auf spezifische und SH2-abhängige Weise mit c-Kit  “, J. Biol. Chem. , Vol.  270, n o  16,April 1995, p.  9661–6 ( PMID  7536744 , DOI  10.1074 / jbc.270.16.9661 )
  25. Preis DJ, Rivnay B, Fu Y, Jiang S., Avraham S., Avraham H., „  Direkte Assoziation der homologen Csk-Kinase (CHK) mit der diphosphorylierten Stelle Tyr568 / 570 des aktivierten c-KIT in Megakaryozyten  “, J. Biol. Chem. , Vol.  272, n O  9,Februar 1997, p.  5915–20 ( PMID  9038210 , DOI  10.1074 / jbc.272.9.5915 )
  26. Mancini A, Koch A, Stefan M, Niemann H, Tamura T, „  Die direkte Assoziation der Proteine ​​(MUPP-1), die mehrere PDZ-Domänen enthalten, mit dem C-Terminus des menschlichen c-Kits wird durch die Tyrosinkinaseaktivität reguliert  “, FEBS Lette. , Vol.  482, Nr .  1-2,September 2000, p.  54–8 ( PMID  11018522 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (00) 02036-6 )
  27. Serve H, Hsu YC, Besmer P, „Der  Tyrosinrest 719 des c-Kit-Rezeptors ist für die Bindung der P85-Untereinheit der Phosphatidylinositol (PI) 3-Kinase und für die c-Kit-assoziierte PI 3-Kinase-Aktivität in COS essentiell -1 Zellen  ”, J. Biol. Chem. , Vol.  269, n o  8,Februar 1994, p.  6026–30 ( PMID  7509796 )
  28. Tauchi T., Feng GS, Marshall MS, Shen R., Mantel C., Pawson T., Broxmeyer HE, „  Die ubiquitär exprimierte Syp-Phosphatase interagiert mit c-kit und Grb2 in hämatopoetischen Zellen  “, J. Biol. Chem. , Vol.  269, n o  40,Oktober 1994, p.  25206–11 ( PMID  7523381 )
  29. Kozlowski M., Larose L., Lee F., Le DM, Rottapel R., Siminovitch KA, „  SHP-1 bindet und moduliert den c-Kit-Rezeptor durch Wechselwirkung mit Tyrosin 569 in der c-Kit-Juxtamembrandomäne  “, Mol. Gen. . Zelle. Biol. , Vol.  18, n o  4,April 1998, p.  2089–99 ( PMID  9528781 , PMCID  121439 )
  30. Yi T, Ihle JN, "  Assoziation der hämatopoetischen Zellphosphatase mit c-Kit nach Stimulation mit c-Kit-Liganden  ", Mol. Gen. Zelle. Biol. , Vol.  13, n o  6,Juni 1993, p.  3350–8 ( PMID  7684496 , PMCID  359793 )
  31. Deberry C, Mou S, Linnekin D, „  Stat1 assoziiert mit c-kit und wird als Reaktion auf den Stammzellfaktor aktiviert  “, Biochem. J. , vol.  327, n o  1,Oktober 1997, p.  73–80 ( PMID  9355737 , PMCID  1218765 )
  32. Bayle J., Letard S., Frank R., Dubreuil P., De Sepulveda P., „  Suppressor of Cytokine Signaling 6 assoziiert mit KIT und reguliert KIT-Rezeptorsignalisierung  “, J. Biol. Chem. , Vol.  279, n o  13,März 2004, p.  12249–59 ( PMID  14707129 , DOI  10.1074 / jbc.M313381200 )
  33. Lennartsson J, Blume-Jensen P, Hermanson M, Pontén E, Carlberg M, Rönnstrand L „  , Phosphorylierung von Shc durch Src - Familie - Kinasen für die Stammzellfaktor - Rezeptor / c-kit vermittelte Aktivierung des Ras erforderlich ist / MAP - Kinase - Weg und c-fos Induktion  ”, Oncogene , vol.  18, n o  40,September 1999, p.  5546–53 ( PMID  10523831 , DOI  10.1038 / sj.onc.1202929 )
  34. Tang B, Mano H, Yi T, Ihle JN, „  Tec-Kinase assoziiert mit c-kit und wird nach Bindung des Stammzellfaktors tyrosinphosphoryliert und aktiviert  “, Mol. Zelle. Biol. , Vol.  14, n o  12,Dezember 1994, p.  8432–7 ( PMID  7526158 , PMCID  359382 )

Literaturverzeichnis

Externe Links