Benfluorex

Benfluorex
Identifizierung
IUPAC-Name	( RS ) -2 - ({1-[3-(trifluormethyl)phenyl]propan-2-yl}amino) ethylbenzoat
Synonyme	Benfluramat S780 SE780 N - (2-Benzoyloxyethyl)norfenfluramin
N o CAS	23602-78-0
N o ECHA	100.041.601
N o EG	245-777-9
ATC-Code	A10 BX06
PubChem	2318
LÄCHELN	c1 (cc (ccc1) C (F) (F) F) C [C @@ H] (NCCOC (c1ccccc1) = O) C PubChem , 3D-Ansicht
InChI	InChI: 3D-Ansicht InChI = 1 / C19H20F3NO2 / c1-14 (12-15-6-5-9-17 (13-15) 19 (20,21) 22) 23-10-11-25-18 (24) 16-7-3-2-4-8-16 / h2-9,13-14,23H, 10-12H2,1H3
Chemische Eigenschaften
Formel	C 19 H 20 F 3 N O 2   [Isomere]
Molmasse	351,3628 ± 0,0174  g / mol C 64,95 %, H 5,74 %, F 16,22 %, N 3,99 %, O 9,11 %,
Ökotoxikologie
DL 50	2300  mg · kg -1 (Maus, oral ) 108  mg · kg -1 (Mäuse, ip )
LogP	4.670
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	0%
Stoffwechsel	1. Norfenfluramin-Ethanoat (oder S1475) 2. Norfenfluramin 3. N - (2-Hydroxyethyl)-Norfenfluramin (oder S422)
Ausscheidung	vor allem Nieren- Metaboliten
Therapeutische Überlegungen
Verabreichungsweg	Oral
Einheiten von SI und STP, sofern nicht anders angegeben.

Die Benfluorex , unter dem Namen vermarktet Mediator von Labor Servier 1976-2009, ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, chemisch nahe an Norfenfluramin , eine giftige Substanz selbst sehr nahe an die Amphetamin . Von 1976 bis 2009 wurde Mediator fast zwei Millionen Menschen verschrieben.

Die Erkenntnis der Toxizität von Benfluorex führte dazu, dass die Vermarktung in mehreren Ländern eingestellt wurde. In Frankreich war es erst 2009 dank des Kampfes von Irène Frachon , Lungenfachärztin am Universitätsklinikum Brest , möglich, die Mediator-Affäre aufzudecken . Die anderen , ebenfalls giftigen Fenfluramine wurden seit 1997 nicht mehr vermarktet.

Das französische Gesundheitsministerium gibt an, dass der Mediator den Tod von mindestens 500 Menschen verursacht hat .

Indem Sie das stoppen 20. September 2017, erkennt der Kassationshof die Verantwortung der Servier-Labors an und bestätigt die Zurechenbarkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen dem Mediator:

„Der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ließ es nicht zu, die Risiken von PAH ( pulmonal arterielle Hypertonie ) und durch Benfluorex induzierter Klappenerkrankungen zu ignorieren . "

Historisch

Marketing und Vertrieb

Benfluorex wurde von 1976 bis 2009 in Frankreich von der Servier-Gruppe vermarktet , insbesondere als Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes , bekannt als „fettig“ (weil es mit Übergewicht in Verbindung gebracht wird). Es wurde mit Ausnahme von erstattungsfähigen therapeutischen Indikationen auch Patienten verschrieben, die abnehmen möchten. Eine Folge der Off- Label- Verordnung ist, dass die Rückkopplung von Pharmakovigilanz- Informationen (Nebenwirkungen) reduziert wird, da Ärzte bei Off-Label-Verordnungen die Übernahme ihrer Verantwortung befürchten könnten.

Servierlabore verkauft 1 st Juni 1984 beim 30. September 2010„Insgesamt 134.458.828 Mediator-Einheiten. Mit diesen Verkäufen wurde ein Umsatz von knapp 500 Millionen Euro erwirtschaftet. Die Zahl der zwischen 1976 und 2009 behandelten Patienten wird auf 5 Millionen geschätzt , mit einer durchschnittlichen Einnahmedauer von etwa 18 Monaten. Zwischen 2002 und 2007 wurden drei Millionen Behandlungsmonate durchgeführt. Jedes Jahr wurden mehr als 300.000 Patienten verschrieben. Jedes Jahr wurden sieben Millionen Pakete verkauft. "

Mediator-Affäre

Nach der Arbeit von Irène Frachon wurde das Medikament Ende 2009 in Frankreich aus dem Verkehr gezogen. Anschließend kämpfte Irène Frachon um eine Entschädigung für die Opfer des Mediators. Wir sprechen dann vom Mediator-Skandal .

Seit mindestens 1990 weiß Servier, dass Benfluorex das Auftreten von Norfenfluramin im Körper verursacht .

Im November 2010, Afssaps schätzte, dass dieses Medikament in Frankreich mindestens 500 Todesfälle verursacht hatte. Es kursieren jedoch noch alarmierendere Zahlen: inDezember 2010, schätzt eine von Afssaps in Auftrag gegebene Studie von Epidemiologen, dass die Zahl der Mediator-Opfer unter Berücksichtigung der noch bevorstehenden Todesfälle eher zwischen 1.000 und 2.000 liegen würde. Diese INSERM-Forscher verfeinerten dann ihre Schätzung, indem sie die Zahl der Todesfälle auf 1.320 schätzten, was Zehntausende von Fällen von Klappenerkrankungen bedeuten würde, da nur eine sehr kleine Minderheit von ihnen zum Tod führt.

Die französische Agentur für die Sicherheit von Gesundheitsprodukten (Afssaps) in abgeschlossenFebruar 2012 eine Reihe von Fragen und Antworten für Patienten, die mit Mediator behandelt wurden.

Eine Studie veröffentlicht am 23. Januar 2014, die auf Schadensfällen und damit auf tatsächlichen Fällen und nicht auf statistischen Schätzungen basieren, führt zu niedrigeren Zahlen. Aus einer repräsentativen Stichprobe von 1.784 vom ONIAM-Expertengremium untersuchten Fällen sind 293 Meinungen potenziell dem Mediator zuzuordnen. Durch Extrapolation dieser 293 Fälle auf alle von ONIAM untersuchten Akten sollte die Zahl der mit dem Mediator verbundenen Herzklappenerkrankungen (die nicht den Tod bedeuten) reduziert werden.

Der Mediator-Fall endet in März 2021 durch eine Klage, die Servier und die Arzneimittelbehörde verurteilt.

Detaillierte Zeitleiste

1960-1980

• 1960: Albert Weissmann et al. (1960) veröffentlichen auf dem Kongress der American Society of Pharmacology and Therapeutics einen Artikel über Norfenfluramin. Seine Pharmakologie zeichnet sich durch eine anorektische Wirkung ohne spürbare Stimulation des Zentralnervensystems aus. Die Autoren schlussfolgern: „ P-1727 (Code für das parasubstituierte Analogon von Norfenfluramin) behält einen Großteil der anorektischen Potenz von Amphetamin bei Ratten ohne begleitende Verhaltensstimulation, gemessen durch operante Konditionierungstechniken “. Die Entwicklung trifluorierter Verbindungen des Phenylethylamins führt dann zur Gruppe der Fenfluramine, insbesondere Fenfluramin, D-Fenfluramin und Benfluorex.
• 1967: Laszlo Beregi et al. (Server-Gruppe) in den USA eine Patentanmeldung für Benfluorex (insbesondere wegen seiner bei Tieren beobachteten anorektischen Eigenschaften) einreichen. Ein Patent wird auch in verschiedenen europäischen Ländern einschließlich Frankreich erteilt.
• 1970: Jacques Duhault und C. Malen ( Servier- Gruppe ) präsentieren Benfluorex, ein neues Derivat von Fenfluraminen .
• 1971: Die WHO ordnet der Verbindung SE780 der Servier-Gruppe den Namen Benfluorex zu, wobei das Suffix "-orex" das Suffix ist, das von der WHO-Nomenklatur allgemein Anorektika zugeschrieben wird, aber es gibt Anorektika, deren INN nicht endet. nicht mit "- orex": Amphetamin, Fenfluramin, Phentermin.
• Veröffentlichung einer Studie zur «Epidemie» von PAH, die in der Schweiz nach der Einnahme von Aminorex , einem Appetitzügler , aufgetreten ist .
• 1973: Servier fordert die WHO auf, Benfluorex nicht mehr als Anorektikum zu bezeichnen, sondern in „Benzaflumin“ oder „Benflurat“ umzubenennen. Die Anfrage wird abgelehnt.
• 1974: Goudie et al. (Psychopharmacologia) bestätigen bei Ratten die anorektischen Eigenschaften von Norfenfluramin; sie kommen zu dem Schluss, dass zumindest ein Teil der Wirkung von Fenfluramin auf die Wirkung seines Hauptmetaboliten Norfenfluramin zurückzuführen ist: „  Die in diesem Papier berichteten Daten liefern Beweise dafür, dass Norfenfluramin als Mediator der Wirkungen von Fenfluramin impliziert wird  “.
• In Frankreich erteilt das Gesundheitsministerium Benfluorex die Genehmigung für das Inverkehrbringen (MA) nicht wegen seiner anorektischen Wirkung, sondern als "Ergänzung" zur Ernährung in zwei Indikationen: Hypertriglyzeridämie und Diabetes bei Übergewichtigen. (ImAugust 2011, zwei ehemalige Servier-Laborforscher, Jean Charpentier und Jacques Duhault, werden den Richtern mitteilen, dass die anorektischen Eigenschaften von Mediator aufgrund seiner Amphetamin- Natur verborgen wurden, um es zu einem Antidiabetikum zu machen , um die Erlangung des MA zu erleichtern. .)
• 1976: Vermarktung von Benfluorex unter dem Handelsnamen Mediator in zwei Indikationen: Hypertriglyzeridämie als Nahrungsergänzung und bei übergewichtigen Diabetikern .
• 1976: Ein Artikel in der Zeitschrift Pratiques betont, dass der Mediator ein Derivat von Amphetamin ist und dass diese von Servier wenig demonstrierte Eigenschaft den verschreibenden Ärzten bekannt sein muss, um die Reaktionen der Patienten zu überwachen. Der Artikel schließt: „In ein paar Jahren, wenn wir anfangen, ein bisschen die Wahrheit zu erfahren, werden bereits Millionen von Mediator-Boxen verkauft sein! " Die Überprüfungspraktiken oder die Spezifikationen der Utopischen Medizin , der Union der Allgemeinmedizin, veröffentlicht 1977 erneut einen kritischen Artikel von 3 Seiten.
• 1977: Servier stellt in Belgien einen Antrag auf Marktzulassung für Benfluorex. Nach Prüfung der Akte gibt die belgische Arzneimittelkommission aufgrund unzureichender Daten zu den Langzeitwirkungen des Arzneimittels eine „ungünstige Stellungnahme“ ab. Servier legt gegen diese Entscheidung Berufung ein.
• 1977: Henri Pradal, Arzt und Mitautor des Critical Dictionary of Medicines , Ausgabe 1977-1978, unterstreicht die Nähe der Formeln von Mediator und Ponderal und ihren Mangel an erwarteter Wirksamkeit. (Ref: IGAS-Bericht).
• 1978: Die belgische Arzneimittelkommission bestätigt ihre „ablehnende Meinung“ . Die belgische Generalinspektion für Pharmazie schreibt, dass „die neuen klinischen Daten (…) uns nicht erlauben, davon auszugehen, dass das Produkt eine hypolipidämische oder hypoglykämische Wirkung hat. " Die Kommission erwähnt auch " die anorektische Wirkung des Moleküls. "

1981-1991

• Oktober 1981 : Veröffentlichung von zwei Fällen ("starke Evidenz") von pulmonaler arterieller Hypertonie unter Fenfluramin.
• 1988 - 1991: Wissenschaftliche Literatur berichtet, dass einige der Haupt- und Nebenwirkungen von Fenfluramin (Ponderal) auf seinen N-dealkylierten Metaboliten Norfenfluramin zurückzuführen sind . Das Herstellungslabor Servier ist sich der Tatsache bewusst, dass Mediator (Benfluorex) beim Menschen denselben Metaboliten, Norfenfluramin, in Konzentrationen gibt, die denen nach Verabreichung von Ponderal nahekommen.

1993-1999

• 1993: Veröffentlichung von François Brenot et al. einer retrospektiven Studie zum Risiko einer pulmonalen arteriellen Hypertonie ( PAH ) mit Fenfluramin .
• 1995: Während einer Untersuchung zu Appetitzüglern (Appetitsuppressiva) verbot die Pharmakovigilanz- Kommission Benfluorex in magistralen Präparaten .
• 1996: Veröffentlichung der Ergebnisse der IPPHS-Studie (International Primary Pulmonary Hypertension Study), die von den Servier-Labors von Professor Lucien Abenhaïm angefordert wurde und die das Risiko von Anorektika vom Fenfluramin- Typ zeigt , ohne Benfluorex zu erwähnen. Trotz dieser Studie ist Isomerid von der FDA in den Vereinigten Staaten aufgrund der Bedeutung des Problems der Fettleibigkeit zugelassen. Lucien Abenhaïm sagt, dass er sich zu diesem Zeitpunkt der Nähe zwischen dem Mediator und Fenfluramin nicht bewusst war.
• 1997: Fenfluramine , insbesondere Isomeride , werden in den Vereinigten Staaten für Herzklappenerkrankungen sowie pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) verantwortlich gemacht und sind in den Vereinigten Staaten sowie in den meisten Ländern der Europäischen Union verboten. In den Vereinigten Staaten werden im Rahmen von „  Sammelklagen  “ fast vier Milliarden Dollar Entschädigung erwirkt . Frankreich setzt die MA für Isomeride aus.
• 1997: In Frankreich wird eine Pharmakovigilanz- Umfrage zu Benfluorex gestartet. Tatsächlich wird das Medikament als Anorektikum abgezweigt und sein Stoffwechsel ergibt die gleiche toxische Verbindung wie das Isomerid: Norfenfluramin .
• 1997: In der Schweiz wird Benfluorex (unter dem Namen "Mediaxal" verkauft) vom Schweizerischen Institut für die Homologation und Kontrolle von Arzneimitteln, Swissmedic , wegen "Zweifeln" an seiner Unbedenklichkeit vom Markt genommen .
• 1998: Die Regionale Union der Krankenkassen (URCAM) von Burgund zeigt , dass mehr als ein Drittel der Verschreibungen außerhalb der sind Marketing - Genehmigung (AMM), wobei der Mediator von Isomeride als Appetitzügler übernommen. Sie unterstreicht die Assoziation der Mediatorin mit Schlankheitskuren: „Über die Public-Health-Aspekte in Verbindung mit unnötigen, sogar gesundheitsgefährdenden Verschreibungen hinaus stellt die Beobachtung der Anwendung außerhalb anerkannter und gültiger Indikationen auch eine wirtschaftliche Frage“. Ein Drittel der Verschreibungen von Mediatoren (35 %) erfolgt somit außerhalb der Marktzulassung.
• 1998: Die Marktzulassungskommission stellt "die mangelnde Wirksamkeit von Benfluorex bei Hypertriglyceridämie  " fest . Die Verwendung von Benfluorex in magistralen Präparaten ist in Frankreich verboten.
• 1998: Die Krankenversicherung warnt per Post die Arzneimittelbehörde vor „ dem unkontrollierten Gebrauch eines Produktes mit Amphetamin-Struktur zu anorektischen Zwecken “, dem Mediator (Benfluorex).
• September 1998 : Auf Ersuchen der italienischen Gesundheitsbehörden ist der Mediator Gegenstand einer Untersuchung auf europäischer Ebene, deren Berichterstatter Frankreich und Italien sind. Die Fragen beziehen sich auf die chemische Ähnlichkeit zwischen Isomerid (zum Verkauf verboten) und Mediator (Benfluorex). Die Untersuchung wird nicht weiterverfolgt.
• 21. September 1998 : In einem Schreiben an den Generaldirektor der Arzneimittelbehörde, Jean-René Brunetière, drei medizinische Berater, Professor Hubert Allemand, medizinischer Berater der Nationalen Krankenversicherungskasse (CNAM), Professorin Claudine Blum-Boisgard (CANAM), Professor Patrick Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) schreibt: „Es erscheint angebracht, die Nützlichkeit des Mediators in der therapeutischen Strategie der Diabeteserkrankung und der Hyperlipidämie neu zu bewerten. "" Es erscheint uns sinnvoll, die Arzneimittelbehörde auf den unkontrollierten Gebrauch eines Produkts mit einer Amphetaminstruktur zu magersüchtigen Zwecken hinzuweisen. Es ist in der Tat ziemlich paradox festzustellen, dass die Verschreibung von Mediator völlig kostenlos ist, während die von Medikamenten der Amphetamingruppe seitdem streng reguliert ist.Mai 1995 ".
• Februar 1999 : Georges Chiche, Kardiologe, erklärt einen Fall von Aorteninsuffizienz bei einem Patienten, dem er Mediator in Marseille (PHV-Zentrum) verschrieben hatte , ohne weitere Maßnahmen, wobei diese Aorteninsuffizienz fälschlicherweise als Folge eines Infarkts angesehen wurde .
• Juni 1999 : Eine Patientin des Krankenhauses Saint-Joseph konsultiert das Krankenhaus Antoine-Béclère wegen ihrer PAH. Professor Simonneau wird durch die Einnahme von Mediator durch den Patienten alarmiert und entdeckt die Ähnlichkeit des Moleküls mit Isomerid, das er bereits mitgeholfen hat zu verbieten. Es alarmiert die Pharmakovigilanz.
• 1999: Die Transparenzkommission hält das Interesse des Mediators für "in seinen beiden Indikationen nicht ausreichend" und schlägt - vergeblich - die Streichung vor. Benfluorex wird mit 65% Rest bezahlt, ist aber grundsätzlich Diabetes bei Übergewicht vorbehalten . Aufgrund ihrer Toxizität werden alle Amphetamine außer dem Mediator vom Markt genommen.
• 1 st Oktober 1999 : Laut einem Bericht der Nationalen Pharmakovigilanz-Kommission war „ Benfluorex (allgemeiner Name von Mediator) 1995 Gegenstand einer „inoffiziellen“ Untersuchung wegen seiner strukturellen Beziehung zu Amphetamin-Appetitunterdrückern. Diese Umfrage wurde offiziell inMai 1998. "
• Oktober 1999 : Ein Bericht von italienischen Experten ( D r Giuseppe Pimpinella und D r Renato Bertini Malgarini) auf Antrag der Europäischen Arzneimittel - Agentur , die Ähnlichkeit zwischen betonen Isomeride und Benfluorex: Es gibt den Verdacht , dass bei Benfluorex behandelten Patienten zu einer potentiell toxischen Ebene ausgesetzt sind , von Norfenfluramin . Drei Mediator-Tabletten produzieren so viel Norfenfluramin wie zwei Isomeride-Tabletten (Tagesdosis dieser beiden Medikamente). Schließlich stellen sie fest, dass die therapeutische Aktivität des Mediators bei adipösen Menschen mit Typ-2-Diabetes (nicht insulinabhängig) geringer ist als die von Metformin , einem Benchmark- Antidiabetikum .

2000-2005

• 2000: L. Fitzgerald et al. weisen auf die Rolle eines Metaboliten bei der Induktion von Herzklappenerkrankungen im Zusammenhang mit Dexfenfluramin (wie Fenfluramin) hin: Norfenfluramin (das auch einer der beiden Hauptmetaboliten von Benfluorex ist).
• 2000: In seiner Online-Datenbank veröffentlicht der Nationale Rat der Ärztekammer (CNOM) fast achtzig Akten zu Sanktionen von freien Ärzten wegen falscher Verschreibung des Mediators: „Rezept des Mediators ohne Genehmigung zum Inverkehrbringen der Angabe auf der Verschreibung seiner nicht erstattungsfähigen Natur ”  ; "Hat Mediator in Abwesenheit von Hypertriglyceridämie oder Diabetes mit Übergewicht verschrieben " , "Hat Medikamente mit harntreibender Wirkung verschrieben (...) in Kombination mit Mediator für Menschen, die abnehmen möchten (...) (verbunden mit) gefährlichem Charakter" diese Therapien“ .
• Dezember 2000 : Veröffentlichung eines Artikels, der die Rolle von 5-HT 2B -Rezeptoren bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und Klappenschäden hervorhebt und vorschlägt, alle Medikamente mit serotonerger Aktivität zu untersuchen und auszusetzen, wenn sie auf diese Empfänger wirken.
• 2002: Afssaps verbietet Werbung aus dem Servier-Labor. Die ihr zugrunde liegende Studie entsprach nicht den Bestimmungen der Genehmigung für das Inverkehrbringen und belegte nicht den Mehrwert des Arzneimittels.
• 28. März 2003 : In Spanien wird ein erster Fall von Herzklappenversagen beschrieben. Das Molekül wird vom Labor aufgrund von Fragen zu seiner Pharmakodynamik und vor dem geplanten Datum der Erneuerung der Genehmigung für das Inverkehrbringen zurückgezogen. Nach Angaben der spanischen Behörden „wurde Benfluorex 2003 auf Antrag des Herstellers wegen seiner möglichen Beteiligung an einer Herzklappenerkrankung vom Markt genommen“ .
• Oktober 2003 : Die Zeitschrift Prescrire ruft zur Wachsamkeit gegenüber Amphetamin-Derivaten auf.
• 2004: Der Mediator wird in Italien vom Markt genommen.
• 2005: Spanien verbietet medizinische Präparate auf Benfluorex-Basis und erinnert an die Risiken einer Herzklappenerkrankung.
• 2005:
  • Das Pharmakovigilanzzentrum Besançon weist in einem Bericht über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie bei Patienten, die Mediator einnahmen, darauf hin,
  • die Nationale Pharmakovigilanz-Kommission ist der Ansicht, dass nur wenige Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie gemeldet wurden und der Inzidenz von idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie entsprechen könnte . Das Problem der Klappenerkrankung erwähnt sie nicht. Es schlägt vor, "die Möglichkeit zu untersuchen, die in den siebzehn Zentren bestehenden Register der pulmonalen arteriellen Hypertonie abzufragen, um in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie die mögliche Rolle von Benfluorex zu untersuchen",
  • die Zeitschrift Prescrire ist die erste Publikation, die den Rücktritt des Mediators fordert.

2006

• 2006: Der Mediator wird in Portugal , Zypern und Frankreich nicht mehr vermarktet (wo zwei Ärzte, die für das Labor, das den Mediator herstellte, arbeiteten, Berater des Gesundheitsministers waren, als dieser 2006 die Erstattung des Medikaments verlängerte).
• 2006: Ein Fall von Valvulopathie als Mediator bei einem 48-jährigen Patienten ohne Anamnese, veröffentlicht vom P r Montastruc, Arzt am Universitätskrankenhaus von Toulouse und Mitglied des Nationalen Pharmakovigilanz-Komitees. Nach sieben Spontananmeldungen führt diese neue Erklärung nicht zum Verbot. Die Zulassungskommission erneuert die fünfjährige Zulassung des Mediators und begnügt sich damit, eine ihrer geringfügigen Indikationen zu entfernen.
• Juni 2006 : Die Zeitschrift Prescrire berichtet über fünfunddreißig französische Fälle von psychiatrischen Störungen und siebzehn Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) im Zusammenhang mit dem Mediator. Prescrire ist erneut überrascht von der Aufrechterhaltung des Benfluorex-Marktes (Mediator) durch das Servier- Labor .

2007

• 2007: Servier beantragt keine Erneuerung der Marktzulassung für den Mediator in Italien.
• 2007: Die Marktzulassung wird in Frankreich (88% des weltweiten Umsatzes von Mediator) für Diabetes verlängert und für Hypertriglyzeridämie zurückgezogen. Weitere Studien sind erwünscht. Das Dorosz-Arzneimittellexikon erwähnt das Risiko einer Klappenerkrankung unter Mediator.

2008

• 7. April 2008 : In einer E-Mail an das Pharmakovigilanz-Zentrum von Brest erklärt einer der Direktoren der Servier-Gruppe, dass der Mediator „sich radikal von Fenfluraminen unterscheidet“ .

2009

• Februar 2009 : Elf Fälle von Herzklappenerkrankungen unter Mediator werden Afssaps vom Universitätskrankenhaus Brest gemeldet .
• 3. Juni 2009 : Irène Frachon , Ärztin an der CHU de Brest geht zu Afssaps in Saint-Denis , zu einer Arbeitsgruppe mit dem Titel „ Risikomanagementplan und Pharmako-Epidemiologie “ und äußert ihre Bedenken bezüglich des Zusammenhangs zwischen Herzklappenerkrankungen und der Einnahme durch Mediator.
• 10. Juni 2009 : Nach dem Treffen von 3. Juni 2009beim Afssaps schickt die Epidemiologin Catherine Hill eine E-Mail an alle Experten des Afssaps. Es ruft ein „besonders deutliches Signal“ zwischen Benfluorex-Einnahme und Klappenerkrankung hervor . Sie hält es für "sehr unklug, mit dem Handeln zu warten" und stellt fest, dass "wenn wir in den Vereinigten Staaten wären, das Risiko eines Prozesses sehr hoch wäre". Sie erinnert daran, dass das Medikament in Spanien „aus den gleichen Gründen“ seit mehreren Jahren vom Markt genommen wird.
• 7. Juli 2009 : Irène Frachon geht zur Nationalen Kommission für Pharmakovigilanz. Die Servier-Labors werden gebeten , eine Fall-Kontroll-Studie durchzuführen, die Jahre dauern kann und die Untersuchung von Tausenden von Fällen erfordert.
• Juli 2009 : Nach einer Studie von Irène Frachon aus dem, CHU de Brest , „70% der Patienten aus unerklärlichen Schäden an ihren Mitralklappe leiden wurde Mediator ausgesetzt, gegen 6% bei Patienten mit einer bekannten Ursache der Klappenerkrankungen“ .
• 4. September 2009 : Neues Treffen bei Afssaps mit dem Brest CHU Team . Es besteht ein sehr enger Zusammenhang zwischen einer Herzklappenerkrankung und der Einnahme von Mediator.
• 29. September 2009 : Die Nationale Pharmakovigilanz-Kommission von Afssaps kommt zu dem Schluss, dass es nicht möglich ist, Patienten dem Risiko auszusetzen.
• 7. Oktober 2009 : Trotz der Warnungen, eine Marketing - Genehmigung ( AMM wurde für zwei Generika von Mediator bei ausgestellt) Mylan und Qualimed Laboratorien .
• Oktober 2009 : Eine Studie der Nationalen Krankenversicherungskasse aus ihrer Datenbank mit einer Kohorte von einer Million Diabetikern zeigt, dass das Risiko einer Klappenoperation bei Patienten, die dem Mediator ausgesetzt sind, um fast das Vierfache erhöht wird.
• 23. Oktober 2009 : Die Nationale Pharmakovigilanz-Kommission von Afssaps stellt "  ein Signal in Bezug auf Herzklappenanomalien fest, die aufgrund von Pharmakovigilanz-Daten seit mehreren Monaten vermutet werden  ". Am Ende der Sitzung gibt die Kommission keine Stellungnahme ab.
• 12. November 2009 : Die Genehmigung für das Inverkehrbringen ( AMM ) für Benfluorex (Mediator und seine Generika) ist ausgesetzt.
• 25. November 2009 : Afssaps beschließt, den Mediator sowie die beiden Generika des Mediators, die gerade eine Marktzulassung erhalten hatten , auszusetzen7. Oktober. Nach Angaben der Agentur wurde bis Ende 2008 nur ein bestätigter Fall einer Mediator-assoziierten Herzklappenerkrankung gemeldet.
• 30. November 2009 : Benfluorex (Mediator und seine Generika) wird aus Apotheken zurückgezogen.

2010

• April 2010 : Irène Frachon veröffentlicht ihre Studie zum Zusammenhang zwischen Herzklappenerkrankungen und der Einnahme von Benfluorex.
• 2. Juni 2010 : Die Servier-Gruppe veröffentlicht eine Pressemitteilung in der Doctor's Daily und der Pharmacist's Daily, in der es heißt: "Angesichts der zahlreichen Ungenauigkeiten, die in der öffentlichen Presse veröffentlicht wurden, konnte bis heute kein direkter kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme des Medikaments und dem Ventil nachgewiesen werden." Krankheit“ .
• 7. Juni 2010 : Irène Frachon veröffentlicht das Buch Mediator 150  mg , wie viele Todesfälle? (éditions-dialoges.fr, 150 S.), der seine Geschichte erzählt. Der Verlag wird vom Labor Servier verklagt. Der Untertitel „Wie viele Tote? " Zensiert [2] .
• 14. Juni 2010 : Die endgültige Verbotsentscheidung der Europäischen Agentur wird mit dieser Stellungnahme getroffen: "Der Zusammenhang zwischen Benfluorex und Klappenerkrankungen wurde hergestellt" .
• 25. Juni 2010 : Eine von Flore Michelet, Doktor der Pharmazie an der Universität Rennes I verteidigte These mit dem Titel Verwendung neuer Instrumente in der Pharmakovigilanz: über den Rückzug des Mediators (Benfluorex) , stellt fest, dass 300.000 Menschen jedes Jahr dem Mediator ausgesetzt waren. Laut diesem Autor „scheint es in den letzten Jahren in Frankreich jedes Jahr zwischen 150 und 250 Krankenhauseinweisungen gegeben zu haben, die in direktem Zusammenhang mit der Toxizität des Mediators stehen und zu etwa 30 Todesfällen geführt haben. Wenn wir mit 30 Jahren Kommerzialisierung multiplizieren, könnte die Zahl der Todesopfer zwischen 500 und 1000 liegen.“
• 13. Oktober 2010 : Artikel in Figaro mit den wichtigsten Trends der CNAM-Studie unter dem Deckmantel des Schutzes von Informationsquellen .
• 14. Oktober 2010 : Veröffentlichung in der Zeitschrift Pharmacoepidemiology and Drug Safety der CNAM-Studie, die zeigt, dass der Mediator das Risiko einer Klappenerkrankung mit 3 multipliziert und das Risiko einer Klappenoperation mit 4 multipliziert.
• 16. November 2010 : Laut einer Sitzung der Nationalen Pharmakovigilanz-Kommission bestätigt eine Analyse der CNAM-TS-Daten der Epidemiologin Catherine Hill (die die Abteilung für Krebsepidemiologie am Institut Gustave-Roussy in Villejuif leitet ) die erste von Le Figaro in firstOktober 2010. Benfluorex (Mediator) wäre diesen Studien zufolge für 500 bis 1000 Todesfälle in Frankreich verantwortlich. Das Servier-Labor vertritt seinerseits die Auffassung, dass es sich bei diesen Zahlen um „Hypothesen aufgrund von Extrapolationen“ handelt .
• 16. November 2010 : Afssaps schätzt die Zahl der dem Mediator zugeschriebenen Todesfälle auf 500. 3.500 Menschen wurden ins Krankenhaus eingeliefert. 80 % der Komplikationen treten innerhalb von zwei Jahren nach Beendigung der Behandlung auf. Sie kündigt eine Reihe von Maßnahmen an, insbesondere eine Informationskampagne, um alle Patienten zu finden, die dieses Produkt möglicherweise eingenommen haben. Sie empfiehlt Personen, die Mediator länger als drei Monate eingenommen haben, ihren Arzt zu konsultieren.
• 21. November 2010 : Laut Jacques Servier ist das Geschäft von Mediator eine "Fabrikation" .
• 3. Dezember 2010 : In einem Brief an französische Ärzte schreibt Denys Schutz, Arzt, Geschäftsführer von Servier-Biopharma: „Die Wirkprinzipien von Mediator und Isomerid sind unterschiedlich, sowohl hinsichtlich der chemischen Strukturen und biologischen Wirkungen (…) als auch hinsichtlich des Stoffwechsels . "
• Dezember 2010 : Martine Aubry, Bernard Kouchner und Martin Hirsch behaupten, nie alarmiert worden zu sein. Xavier Bertrand behauptet, von der Gefährlichkeit des Mediators in erfahren zu habenNovember 2010.

2011

• Nach einem vernichtenden Bericht der IGAS über den Mediator leitet Xavier Bertrand eine Reform des französischen Pharmakovigilanz-Systems ein .
• 15. Januar 2011 : Professor Acar weist in seinen Schlussfolgerungen zu den offenen Debatten zum Thema Benfluorex-Mortalität darauf hin: „Interessante, aber vorläufige Arbeit, deren Schwierigkeiten nicht übersehen werden sollten. Es liefert nützliche Daten, enthält jedoch Mängel und Fehler aufgrund der verwendeten Methodik und einer schlechten Analyse der Kohorte verstorbener Patienten. Diese Erhebungen erlauben keine zuverlässige Schätzung der Häufigkeit schwerer Klappenerkrankungen im Zusammenhang mit Benfluorex. Daher erscheint uns jede Extrapolation auf dieser Grundlage auf alle Benfluorex-exponierten Patienten willkürlich. Es wäre wünschenswert, dass andere Untersuchungen mit einer anderen Methodik und einer rigorosen Suche nach den Kriterien der Zurechnungsfähigkeit der Herzkomplikation dieser oder jener Ätiologie durchgeführt werden. "
• Veröffentlichung eines Artikels im April, der mindestens 500 auf Benfluorex zurückzuführende Sterblichkeiten schätzt (Mediator). Der Artikel fasst die Daten zusammen, die die kardiale Toxizität des Arzneimittels belegen, und erläutert die für die Schätzung verwendete Methode.
• Juni 2011 : Veröffentlichung des Informationsbericht N o  675 von M mir Marie-Thérèse Hermange im Namen des Joint Information Mission gemacht „Mediator: Bewertung und Kontrolle von Arzneimitteln“. Wir lernen durchSeptember 2011dass dieser Bericht nach einer Intervention von Claude Griscelli , einem medizinischen Experten, der dem operativen Direktor der Servier-Gruppe, Jean-Philippe Seta, nahegelegt wurde, zugunsten von Servier modifiziert wurde . Dies ist M ich Hermange , den Herr Griscelli ersucht , den Bericht in den Räumlichkeiten des Senats zu lesen: Senator und der Experte schließen Servier deshalb angeklagt. Seitdem verließ Jean-Philippe Seta die Firma Servier und M me Hermange wurde in die Ethikkommission der Medizinischen Akademie berufen.
• August 2011 : Zwei ehemalige Forscher von Servier Laboratories, Jean Charpentier und Jacques Duhault, sagen den Richtern, dass die anorektischen Eigenschaften des Mediators (aufgrund seiner Amphetamin- Natur ) verborgen wurden, um ihn zu einem Antidiabetikum zu machen , um die Erlangung seiner Zulassung zu erleichtern Inverkehrbringen ( AMM ).

2012

Im Jahr 2012 erschienen die Ergebnisse einer von den Servier-Labors finanzierten Studie bei einer Population von Diabetikern, die alle bereits eine antidiabetische Behandlung erhielten und zusätzlich nach dem Losverfahren ein Jahr lang entweder mit Benfluorex oder mit Pioglitazon behandelt wurden . Die Patienten sollten zunächst einen Herzultraschall und dann nach einem Jahr Behandlung erhalten. Die Studie zeigt, dass das Risiko für die Entwicklung oder Verschlechterung einer Klappenerkrankung nach einem Jahr Behandlung in der Benfluorex-Gruppe im Vergleich zur anderen Gruppe (82/304 Patienten gegenüber 33/300) viel höher ist. Auch die Beschädigungsgefahr mehrerer Ventile ist stark erhöht (16/304 gegenüber 1/300).

2014

• 23. Januar 2014 : 8.350 Bewerbungen wurden bei ONIAM eingereicht . 293 von ihnen erhielten einen positiven Entschädigungsbescheid. Für Erik Rance, Direktor von ONIAM, „ist diese niedrige Rate an positiven Meinungen darauf zurückzuführen, dass viele eingegangene Akten nicht die beiden Pathologien betrafen, für die die Laboratoires Servier anerkannt ist: Klappenkrankheit und pulmonaler arterieller Hypertonus (HTAP). . " Das College wertet den " Prozentsatz der funktionellen Verletzung " aus und sendet die Akte an Servier. Es ist das Labor, das dem Opfer dann einen quantifizierten Vorschlag macht. Wenn dieser Vorschlag als unzureichend erachtet wird, kann das Opfer das ONIAM beanspruchen, das es, wenn es es für notwendig hält, direkt entschädigt und sich dann gegen das Labor zur Erstattung wendet. Zwölf Opfer, die Serviers Angebot als unzureichend erachteten, wandten sich an ONIAM. „Wir sind nicht weitergekommen“, sagt Erik Rance, „weil wir das Angebot von Servier für angemessen hielten. "

Angesichts der Kritik an der geringen Zahl der abgegebenen positiven Stellungnahmen weist ONIAM darauf hin, dass die Verantwortlichkeit des Mediators für das Auftreten der oben genannten Pathologien "auf der Grundlage eines direkten und sicheren Zusammenhangs" festgestellt werden musste. Die Zahl der Fälle, in denen die Rechenschaftspflicht anerkannt wird, sollte jedoch zunehmen, da ein Urteil der Cour de cassation of10. Juli 2013 wonach diese Rechenschaftspflicht "auf der Grundlage ernsthafter, präziser und übereinstimmender Vermutungen" festgestellt werden kann.

2016

Mehr als 6.000 Dateien wurden bei ONIAM eingereicht. Aber die Patienten müssen die Betrugsvermutung noch aufheben. Irène Frachon sagt: „Experten gehen davon aus, dass jedes Opfer, das Schadensersatz fordert, ein Betrüger ist. "

Das 9. November 2016Der, Staatsrat bestätigt die Analyse des Verwaltungsgerichts von Paris , „die entschieden , dass es nur von 1999 war , dass der Staat einen Fehler begangen , indem nicht Maßnahmen der Aussetzung oder den Entzugs der Zulassung des Mediator nehmen“ .

2021

Der Mediator-Fall endet inMärz 2021 durch eine Klage, die Servier und die Arzneimittelbehörde zu Geldstrafen, Bewährungsstrafen und Entschädigung der Opfer verurteilt.

Präsentation - Dosierung

• Überzogene Tablette (weiß): Schachtel mit 30 Stück.
• Komposition:
  • Benfluorexhydrochlorid, 150 mg pro Tablette;
  • Hilfsstoffe.
• Dosierung: 3 Tabletten pro Tag.

Klinische Daten

Therapeutische Hinweise

Vor seinem Widerruf am 30. November 2009, Benfluorex ist angezeigt zur Behandlung von Typ-2- Diabetes oder nicht insulinpflichtigem Diabetes. Es wird auch für Menschen verschrieben, die abnehmen möchten.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Benfluorexhydrochlorid oder einen der Bestandteile.
• Nachgewiesene chronische Pankreatitis.

Pharmakologische Eigenschaften

Laut IGAS hat das Labor die Gesundheitsbehörden getäuscht. Benfluorex hat keine spezifische pharmakologische Aktivität; es ist der Vorläufer eines aktiven (und toxischen) Moleküls, Norfenfluramin , in der Nähe von Amphetamin. Laut dem IGAS-Bericht "Dieses" Eingeständnis ", dass Benfluorex nur ein Vorläufer ist, d. h. ein Molekül, das an sich keine pharmakologische Aktivität hat, versuchten die Laboratorien von Servier, nachdem sie es erkannt hatten, es vergessen zu lassen, indem sie a Satz, der dieses Merkmal eines 1999 an Afssaps übermittelten Dokuments hervorruft “ (im Text fett gedruckt).

Pharmakodynamische Eigenschaften

Benfluorex (Mediator) und Isomeride wirken beide über einen identischen Metaboliten, Norfenfluramin; sie haben daher sehr ähnliche pharmakologische Eigenschaften. Beide Produkte haben eine doppelblinde hypoglykämische Wirksamkeit gegenüber Placebo nachgewiesen, aber diese Wirksamkeit ist geringer als die von Standard-Antidiabetika wie Metformin .

• In der offiziellen Dokumentation hervorgehobene Eigenschaften:
  • Lipidsenkung;
  • Cholesterinsenkung;
  • hypoglykämisch.
• Eigentum, das in der offiziellen Dokumentation fehlt:
  • anorektisch, gemeinsam mit Isomeride.

Es ist diese anorektische Aktivität oder Appetitzügler (inoffiziell, da die von der Arzneimittelagentur validierte Indikation lautet: "bestimmte Formen von Diabetes"), die den verschreibenden Ärzten von den medizinischen Vertretern von Servier vorgeschlagen wurde. , die die geografische Verteilung des Umsatzes erklärt : Nach Angaben der CNAM erreichte der Mediator Verbrauchsrekorde an der Mittelmeerküste.

Der für die Herzklappen toxische Metabolit , der von diesen beiden Medikamenten produziert wird, ist Norfenfluramin . Norfenfluramin ist in Isomerid- oder Mediator-Tabletten nicht enthalten: Es wird durch die Modifikation dieser Medikamente – oder den Stoffwechsel – im Körper produziert. Benfluorex (Mediator) ist weitgehend ein Prodrug von Norfenfluramin. Die Exposition gegenüber Norfenfluramin ist unabhängig davon, ob man Mediator oder Isomeride einnimmt, ähnlich, variiert jedoch von Person zu Person. Die mit dieser Variabilität verbundenen Faktoren sind nicht bekannt.

Pharmakokinetische Eigenschaften und Stoffwechsel

Benfluorex wird vollständig metabolisiert. Es zirkuliert im Blutplasma nur in nicht nachweisbaren Mengen, weil es "sofort in seinen Metaboliten S422, dann in den Metaboliten S1475 und Norfenfluramin (S585) umgewandelt wird" , das ein starker Appetitzügler ist . Benfluorex ist ein Prodrug , ein Benzoesäureester, der, schnell hydrolysiert, den Alkohol S422 ergibt, der oxidiert, um die Säure S1475 zu ergeben; diese beiden Derivate haben eine sehr kurze Lebensdauer und weichen schnell Norfenfluramin (S585).

Verbot

1976 in Frankreich auf den Markt gebracht, wird der Mediator 1978 vom belgischen Markt, 1997 vom schweizerischen und 2003 vom spanischen Markt zurückgezogen. Der Mediator entging dem Verbot von 1997. Als er am Ende in Frankreich zurückgezogen wurde November 2009wurden noch ca. 200.000 Patienten mit Benfluorex behandelt.

Verwaltungs- und Gerichtsverfahren

Zahlreiche Gerichtsverfahren werden von Personen eingeleitet, die sich als Opfer des Produkts betrachten und über die Risiken von pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzklappenerkrankungen schlecht informiert sind.

Jacques Servier

In einem Buch mit dem Titel Le Médicament: inventer ou morte , veröffentlicht von La Table Ronde in 1982 , Jacques Servier präsentierte seine Sicht auf die Pharmaindustrie , für mehr Freiheit für die Pharmaindustrie plädiert und Bedauern darüber , die Änderungen Steuerelemente , die zu teuer sind. "Erstickung" für Kreativität, sowie Neigung zu "schwereren Kontrollen" . Er meinte, dass „das Verhängnisvollste für uns die Vielzahl der Initiativen der öffentlichen Hand ist. So viele Gremien häufen Vorschriften an, dass es ihnen gelingt, eine mit dem Leben unvereinbare Atmosphäre verwaltungstechnischer Belästigung zu schaffen, und sie sind der Ansicht, dass es der gesunde Menschenverstand der Führer der pharmazeutischen Industrie ist, der von einer echten Besessenheit gefärbt ist, jeden Unfall zu vermeiden. Medikamente verlassen [die Labore] nie, bis Tiere ihnen Proben entnommen haben. "

In den 1990er Jahren dominierten die Servier- Labors den Markt für Appetitzügler, Medikamente, die das Sättigungsgefühl, insbesondere in Bezug auf Zucker, und ohne die spannende und suchterzeugende Wirkung älterer Produkte steigern, mit zwei Produkten: Isomeride und dann der Mediator. Isomerid, das im Verdacht steht, die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) zu fördern , wurde 1997 vom Markt genommen. Gleichzeitig war der wissenschaftliche Direktor von Servier Schatzmeister der französischen Gesellschaft für Pharmakovigilanz und Therapeutika .

Pierre Schiavi, Direktor der wissenschaftlichen Abteilung „Pharmakologie und Geriatrie“ bei Servier, war auch Anfang 2011 Schatzmeister der Französischen Gesellschaft für Pharmakologie und Therapeutik.

Jacques Servier , Präsident und Gründer des nach ihm benannten Labors, wurde von Präsident Sarkozy zum Großkreuz der Ehrenlegion ernannt31. Dezember 2008. Letzterer war zuvor einer der Anwälte der Servier-Gruppe.

Zu den dem Mediator zuzurechnenden Todesfällen erklärte Jacques Servier Anfang 2011:

„Fünf Cent sind eine sehr schöne Marketingzahl, aber es sind nur drei Todesfälle. "

Jacques Servier, der in einem auf 2015 verschobenen Strafverfahren wegen schwerer Täuschung erscheinen sollte, starb am 16. April 2014. Die öffentliche Klage gegen ihn ist damit erloschen, aber sein Tod beendet das Verfahren gegen die Gruppe nicht.

Hinweise und Referenzen

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Siehe auch

Literaturverzeichnis

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• "Einsatz neuer Instrumente in der Pharmakovigilanz: In Bezug auf die Rücknahme von Mediator® (Benfluorex)" , Diplomarbeit für das Staatsdiplom der Pharmazie, Flore Michelet unter der Leitung von Pr G. Le Gal,25. Juni 2010

Filmografie

• Emmanuelle Bercots Mädchen aus Brest (2016) Verfolgt den Kampf der Pneumologin Irène Frachon , um das Bewusstsein für die Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung des Mediators zu schärfen; siehe „  La Fille de Brest (2017) auf cinoche.com  “ (Zugriff am 2. April 2017 ) .

Zum Thema passende Artikel

• Phentermin
• Fenfluramin
• Dexfenfluramin
• Norfenfluramin
• Skumin-Syndrom

Externe Links

• ANSM: Informationen für Patienten - Fragen / Antworten
• [PDF] „Das Warnschreiben von drei medizinischen Beratern der Sozialversicherung im Jahr 1998“ auf lefigaro.fr
• Chemisches Unternehmen von Frankreich: Isomeride und Mediator