Art | Virus |
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Feld | Riboviria |
Familie | Flaviviridae |
Nett | Flavivirus |
Das Virus des Dengue (DENV) ist ein RNA - Virus einkettiges die Polarität positiv ist (Gruppe IV der Klassifikation Baltimore ) , die zu der Gattung Flavivirus . Bei Menschen , verursacht es eine Tropenkrankheit , Dengue - Fieber , die mit Symptomen in der Regel mild ist ähnlich Grippe - Syndrom mit Gelenkschmerzen , die aber durch kompliziert sein kann hämorrhagisches Fieber und septischen Schock , eine so genannte schwere Form von Dengue - Fieber , die zum Tode führen kann.
Es sind fünf verschiedene Serotypen des Dengue-Virus bekannt, die als DENV-1 bis DENV-5 bezeichnet werden, obwohl die meisten Quellen derzeit bei den ersten vier bleiben. Es wäre tatsächlich eher ein Kontinuum von Virustypen als ein diskretes Nebeneinander verschiedener Serotypen. Zusätzlich zu der Vielzahl von nicht sehr spezifischen Symptomen, die durch diese Vielfalt von Viren hervorgerufen werden, wird die Diagnose von Dengue-Fieber durch das Vorhandensein von Koinfektionen und das Fehlen von Schnelltests erschwert, die es ermöglichen, das Zika-Virus und das Chikungunya-Virus zu identifizieren .
Impfte Menschen durch Bisse von Mücken , vor allem Aedes aegypti und, in geringerem Maße, Aedes albopictus , hat der Dengue - Virus seit Beginn des deutlich gewachsen XXI ten Jahrhundert , an der Wende der immer 2010er eine der Arboviren in Mücke am weitesten verbreitet Auf dem Planeten haben mit 390 Millionen Dengue-Fällen pro Jahr 96 Millionen leichte oder schwere Symptome, während 3,9 Milliarden Menschen in 128 Ländern dem Virus ausgesetzt sind.
Das Dengue-Virus ist die Ursache für zwei Krankheiten, die sich in ihrer Schwere unterscheiden. Es gibt die milde Form, die vor etwa 200 Jahren auftrat und leichtes Fieber verursacht. Es gibt auch eine schwerere Form der Krankheit, die hämorrhagisches Fieber verursacht und nach dem Zweiten Weltkrieg identifiziert wurde . Das Dengue-Virus kommt in Asien und Südamerika vor und wird von Mücken der Familie Aedes übertragen . Diese Mücke ist in Wäldern und an feuchten Orten weit verbreitet, da diese Orte für ihre Fortpflanzung günstig sind. Das Dengue- Virus ist jedes Jahr für 100 Millionen Fälle von Fieber und 500.000 hämorrhagischem Fieber verantwortlich. Von dieser Zahl sterben etwa 25.000 Menschen daran.
Das Dengue-Virus gehört zur Gattung Flavivirus (zur Familie der "Flaviviridae") und kann in fünf verschiedene Serotypen DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 und DENV-5 unterteilt werden. Diese fünf Serotypen haben Unterschiede in der Zusammensetzung ihrer Genom und ihre Oberflächenantigene . Eine Person, die mit einem dieser Viren infiziert ist, ist lebenslang dagegen immun, aber nicht gegen die anderen vier Serotypen geschützt. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass jeder Serotyp in Genotypen unterteilt werden kann, je nachdem, wo sich das Virus auf der Welt befindet, und dass jeder Genotyp basierend auf Unterschieden in der Zusammensetzung des Genoms in Intra-Genotypen unterteilt werden kann.
Das Genom des Dengue - Virus ist in der Form eines RNA - Einzelstrang von Bedeutung positiv, lange etwa 11 Kilobasen . Es besteht aus einem einzelnen offenen Leserahmen und enthält an jedem Ende eine nicht translatierte Region : die 5'-UTR von etwa 100 Nukleotiden und die 3'-UTR von etwa 400 Nukleotiden. RNA codiert ein einzelnes Polyprotein , das während und nach seiner Translation in sieben nichtstrukturelle Proteine (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B und NS5) und drei Strukturproteine (C, prM und E) gespalten wird . Das C- Protein ist im Kapsid vorhanden , das prM-Protein ist eine Vorstufe des M-Proteins, das sich in der Membran befindet, und das E-Protein ist der Hauptbestandteil der Virushülle . Wie bei anderen RNA-Viren ändert sich das Dengue-Virus-Genom aufgrund der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die während der RNA-Replikation keinen Fehlerprüfungsmechanismus aufweist, ständig . Die vielen genetischen Variationen werden auch durch die schnelle Replikation des Virus und die große Menge an Viren auf der Welt verursacht.
Das Dengue- Virus ist ein umhülltes Virus . Es gelangt daher durch Fusion in die Zielzellen. Laut dem Labor des Leloir-Instituts (in Buenos Aires in Argentinien) würde die RNA des Dengue-Virus eine kreisförmige Form annehmen, sobald sie in die infizierte Zelle gelangt.
Der Fusionsprozess wird durch Protein E gesteuert, das das Haupthüllprotein ist. Es spielt eine wichtige Rolle bei den phänotypischen und immunogenen Eigenschaften des Virus. Protein E hat mehrere Funktionen, einschließlich der Erkennung von Zielzellen, die Clathrin auf ihrer Oberfläche enthalten. Protein E enthält ein Fusionspeptid, das hydrophob ist und in die Lipiddoppelschicht der Zielzelle passt. Es folgt eine Reihe von Protein E-Umlagerungen, einschließlich seiner Umwandlung von Dimer zu Trimer.
Diese Veränderungen ermöglichen die Fusion der Virushülle mit der Zelldoppelschicht. Nach seiner Fusion befindet sich das Virus in einem Endosom in der Wirtszelle. Wenn der pH-Wert des Endosoms abnimmt, kann das Virus aus ihm entweichen und sich im Zytoplasma replizieren.
Nach dem Eintritt in die Zielzelle wird die virale RNA von den Ribosomen der Wirtszelle in ein Polyprotein übersetzt. Das Polyprotein wird während und nach seiner Translation auf der Ebene des rauen endoplasmatischen Retikulums durch eine zelluläre Signalase und eine virale Protease in seine oben genannten Komponenten gespalten . Strukturprotein C spielt eine wichtige Rolle bei der Translokation viraler Proteine in das raue endoplasmatische Retikulum. In der Tat ist das Protein des Kapsids (C) durch eine hydrophobe Bindung mit dem Vorläufer des M-Proteins (prM) verbunden, die als Signal für die viralen Proteine dient, um sie auf die Membran des zu internalisierenden endoplasmatischen Retikulums zu lenken dort in seinem Lumen. Nachdem C-prM in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums eingetreten ist, wird die hydrophobe Bindung durch die virale Protease NS3 / 2B gespalten, die sich im Zytoplasma des endoplasmatischen Retikulums befindet. Durch diese Spaltung reift Protein C, das aus vier α-Helices besteht. Drei der α-Helices befinden sich um den Viruskern und die vierte interagiert dank basischer Reste mit der viralen RNA. Infolge dieser Kapsid-RNA-Anordnung tritt eine Assoziation zwischen prM und E auf, um ein Heterodimer zu bilden. Anschließend bilden das Kapsid (C), die RNA, die Hülle (E) und der Membranproteinvorläufer (prM) einen Komplex, um Virionen zu bilden.
Bei der Freisetzung aus dem Virion wird der prM-Vorläufer durch eine Furinprotease auf trans-Golgi-Ebene gespalten. Der Vorläufer prM bildet daher das M-Protein, das in die Hülle passt. Das pr-Fragment bleibt in Lösung und wird ausgeschieden, wenn das Virus die Wirtszelle verlässt. Nach dieser Spaltung soll das Virion reif sein. Das Virion bewegt sich in der Nähe der Lipiddoppelschicht der Wirtszelle und knospt heraus, um diese Doppelschicht als Hülle zu verwenden. Der Zyklus wiederholt sich dann.
Das Dengue-Virus kann bei einer zweiten Infektion schwerwiegendere Symptome verursachen. Während einer Primärinfektion entwickelte Antikörper können später die Infektion mit einem anderen Dengue-Virus-Serotyp erleichtern . Dieses Phänomen erhöht die Anzahl infizierter Zellen sowie die Viruslast. Insbesondere infiziert das Virus dann Zellen, die einen Fc-Rezeptor tragen . Diese erhöhte Viruslast induziert eine größere Sekretion von Zytokinen, dann eine erhöhte Gefäßpermeabilität. In diesem Zusammenhang tritt hämorrhagisches Dengue-Fieber auf.
Das Dengue-Virus ist das tödlichste aller von Mücken auf der ganzen Welt übertragenen Viren. Es wird geforscht, um eine Strategie zu finden, mit der das Virus beseitigt werden kann. Jüngste Forschungen haben beispielsweise gezeigt, dass durch die Hemmung der Bildung von Lipidvesikeln , mit denen das Dengue-Virus den Golgi-Apparat verlässt, die DENV-Replikation stark reduziert wird. Andere Forschungen versuchen, das E-Hüllprotein zu modifizieren, um den Eintritt des Virus in die Wirtszelle zu verhindern.
Im Jahr 2015 erhielt das Unternehmen Sanofi von den mexikanischen Gesundheitsbehörden die Genehmigung, einen Impfstoff gegen die vier Serotypen des Virus zu vermarkten. Der Impfstoff wird dann in anderen Ländern, einschließlich den Philippinen, vermarktet.
Im Jahr 2018 wurde der von Sanofi hergestellte Impfstoff auf den Philippinen nach dem Tod mehrerer Kinder eingestellt. Es wird vermutet, dass der Impfstoff, der auf die vier Serotypen abzielt und für jeden eine partielle Immunisierungsrate aufweist, zusammen mit dem Phänomen der Erleichterung der Infektion durch Antikörper eine Rolle bei den bei diesen Kindern beobachteten Komplikationen gespielt hat.
Obwohl der Impfstoff nur für Kinder über 9 Jahre empfohlen wurde, stellen einige Forscher die Schwere vorläufiger klinischer Studien in Frage und führen die Komplikationen des Impfstoffs auf die Nachlässigkeit der Designer zurück.
Die Forscher wollen auf andere Regionen des Virus abzielen, mit denen eine Infektionserleichterung nicht möglich ist. Ziel ist es, einen sichereren Impfstoff zu erhalten, die Menge der nach der Verabreichung erhaltenen neutralisierenden Antikörper zu optimieren und das Risiko zu verringern, dass der Wirt unterstützende Antikörper produziert.