Der LKB1 ( „Leberkinase B1“ oder Leberkinase B1) ist ein Enzym - Typ - Kinase , das heißt der Lage phosphorylieren andere Proteinziele.
Das LKB1- Protein wird vom LKB1- Gen kodiert , das auch als STK11 für „Serin-Threonin-Kinase 11“ bezeichnet wird.
LKB1 ist eine Serin / Threonin- Kinase, die in allen eukaryotischen Zellen vorhanden ist . Es wird allgegenwärtig und bevorzugt auf der Ebene der Epithelzotten des Dünndarms exprimiert .
Es wurde 1998 als eines der ersten Tumorsuppressorgene identifiziert . Mutationen in diesem Protein wurden mit der Mehrzahl der Fälle des Peutz-Jeghers-Syndroms in Verbindung gebracht . Der erste klinische Fall dieser Krankheit wurde 1896 bei zwei Londoner Zwillingen gemeldet, die eine charakteristische Pigmentierung der Mundschleimhaut aufwiesen. Einer von ihnen soll später im Alter von 20 Jahren an einer Pseudoobstruktion des Darms gestorben sein, während der andere an Brustkrebs erkrankte und im Alter von 52 Jahren starb. Erst 1954 wurde dieser Krankheit der Name Peutz-Jeghers-Syndrom gegeben, und zwar von einem Kliniker, der die Arbeit seiner Vorgänger Peutz und Jaghers anerkannte, die die Symptome eindeutig identifiziert hatten.
Das LKB1 / STK11- Gen befindet sich auf dem menschlichen Chromosom 19 an Position 13.3. Die Sequenz mit einer Gesamtlänge von 23 kb besteht aus 10 Exons , von denen 9 codieren. Das Protein beim Menschen besteht aus 433 Aminosäuren. Die katalytische Region (Proteinkinasedomäne) befindet sich zwischen den Aminosäuren 44 und 309. Interessanterweise haben die nichtkatalytischen C-terminalen und N-terminalen Regionen keine Analogie zu anderen Kinasen dieser Art und n 'haben keinen identifizierbaren Funktionsbereich entweder. Peutz-Jeghers-Syndrom-Protein
Sobald das LKB1-Protein im Zytoplasma translatiert wurde und bevor es von verschiedenen Kinasen phosphoryliert wird, wird LKB1 in den Kern importiert, um mit den STRAD- und MO25 - Pseudokinasen einen Trimerkomplex zu bilden . Das Trimer stellt die aktive Form von LKB1 dar, die dann eine Phosphatgruppe an Substratkinasen hinzufügen kann, um diese zu aktivieren. Die Phosphorylierung wird vorzugsweise an Threonin 172 durchgeführt, das sich in der "T" -Schleife (T-Schleife) der katalytischen α-Untereinheit des Zielproteins befindet.
LKB1-Substrate sind mehr als 14 Kinasen, einschließlich:
Zusätzlich wirkt LKB1 auf den Weg von VEGF , dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor. Im embryonalen Stadium wurde gezeigt , dass LKB1 für die Angiogenese , dh die Bildung von Blutgefäßen im Fötus , essentiell ist. Mäuse, denen LKB1 fehlt, erreichten nicht das Ende des Gestationsstadiums mit schwerwiegenden Defekten in der Angiogenese. Ebenso erleichtert es die Angiogenese als Reaktion auf einen Mangel an Sauerstoffversorgung des Gewebes ( Ischämie ).
LKB1 moduliert die Expression von Caveolin 1 und ist an der Regulation der Stickoxidsynthase beteiligt , wodurch eine Vasodilatation induziert wird .
LKB1 aktiviert auch den TGF- Beta-1- Weg zur Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen.
Eine Mutation im LKB1- Gen führt zur Produktion eines defizienten Proteins mit verminderter oder aufgehobener Aktivität. In 80% der Fälle des Peutz-Jeghers-Syndroms wird eine Mutation von LKB1 beobachtet. Bisher wurden mindestens 75 Mutationen des Proteins identifiziert, von denen die meisten den katalytischen Teil des Proteins betreffen, mit schwerwiegenderen Folgen als Mutationen auf nichtkatalytischer Ebene. Das Canz-Jeghers-Syndrom ist eine autosomal dominante und vererbte Krankheit, von der nur einer von 100.000 Menschen betroffen ist. Es ist tatsächlich ein für Krebs prädisponierendes Syndrom. Zu den geringfügigen Symptomen zählen Pigmentstörungen an den Lippen, im Gesicht und an den Genitalien. In schwereren Fällen ist der Magen-Darm-Trakt mit gutartigen Polypen übersät . In 93% der Fälle werden diese Polypen zu bösartigen Adenomen und metastasieren schließlich in Milz, Leber, Eierstöcken und Brüsten. 48% der Patienten sterben vor dem 57. Lebensjahr an Krebs.
Wie in dem Diagramm ersichtlich, wirkt LKB1 als Regulator der Glukose - Homöostase in der Leber. Es ist ein Repressor der Glukoneogenese durch Aktivierung von TORC2 (Transducer of Regulated CREB Activity) über die Phosphorylierung von AMPK. TORC hat eine hemmende Wirkung auf den CREB-Transkriptionsfaktor (cAMP-Response-Element-Binding). CREB reguliert die Transkription einer Vielzahl von Genen, einschließlich derjenigen, die am Glukosestoffwechsel beteiligt sind. Im Falle einer Mutation in LKB1 wird diese regulatorische Kaskade gestört, was zu einer Erhöhung der Expression der Gene für die Glukoneogenese führt. Glukose wird dann in das System freigesetzt, was zu einer Hyperglykämie führt, und das betroffene Subjekt hat Symptome von Typ-2-Diabetes .
Die Inzidenz von Typ-II-Diabetes im Zusammenhang mit einem LKB1-Mangel wurde noch nicht nachgewiesen. Eine retrospektive Studie hat jedoch gezeigt, dass Menschen, die mit Metformin behandelt werden, ein geringeres Risiko haben, an Krebs zu erkranken. Durch einen unbekannten Mechanismus phosphoryliert Metformin AMPK auf die gleiche Weise wie LKB1. Derzeit laufen Studien, um eine mögliche Behandlung von Typ-II-Diabetes bei Patienten mit mutiertem LKB1 zu untersuchen.
Von all Lungenkrebs , Adenokarzinom ist in 40% der Fälle beteiligt. Davon sind 30% auf Dysregulation oder spontane Mutationen von LKB1 zurückzuführen. Dies entspricht 12.500 Todesfällen in den Vereinigten Staaten pro Jahr. Überraschenderweise scheinen die Japaner beim Lungenadenokarzinom weniger anfällig für LKB1-Mutationen zu sein als die Kaukasier.
Genmutationen erleichtern auch das Auftreten von Gebärmutterhals- oder Gebärmutterschleimhautkrebs .