Hepcidin (aus dem Englischen : hep atic bacteri cid al prote in ) ist ein von der Leber sezerniertes Peptidhormon, das den Eisenstoffwechsel im Körper auf der Ebene der Darmabsorption und seiner Leberspeicherung reguliert . Dieses Hormon ist an der Entwicklung einer genetisch bedingten Erkrankung der Eisenüberladung beteiligt, einer speziellen Art der Hämochromatose, die als juvenile Hämochromatose bezeichnet wird.
Die Entdeckung von Hepcidin ging der Entdeckung seiner hormonellen Rolle voraus. Das Peptid, das später als Hepcidin bekannt wurde, wurde zuerst als antimikrobielles Peptid beschrieben, das von der Leber synthetisiert wurde, ähnlich wie β- Defensine . Anschließend entdeckten andere Forscher eine erhöhte Produktion von Hepcidin in mit Eisen überladenen Mäusen.
Die hormonelle Rolle von Hepcidin wurde zufällig bei der Erforschung von Genen für den Glukosestoffwechsel bei Mäusen entdeckt und enthüllte das Auftreten von Hämochromatose bei Mäusen mit inaktivierten Genen (das Hepcidin-Gen befindet sich in der Nähe von Glukose-regulatorischen Genen).
Um dies zu demonstrieren, wurden gentechnisch veränderte Mäuse entwickelt, um Hepcidin zu überexprimieren (durch zusätzliche Kopien des Hepcidin-Gens). Sie sterben nach der Geburt mit schwerem Eisenmangel und heilen durch Injektion von Eisen, was auf eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Eisenstoffwechsels hinweist. Das Fehlen einer Expression des Hepcidin-Gens führt zu einer Hämochromatose und deren Überexpression zu einer hyposiderämischen hypochromen Anämie .
Der erste Beweis für die Rolle von Hepcidin beim Menschen wurde in zwei amerikanischen Patienten mit gemacht Glykogenose mit hyposideremic hypochromen Anämie und Leber Adenom . Die Anämie war gegenüber einer Eisenbehandlung (Eisenergänzung) refraktär. Die histologische Untersuchung der Adenome zeigte eine übermäßige Produktion von Hepcidin-Messenger-RNA. Bei einem Patienten ermöglichte die chirurgische Entfernung des Tumors die Heilung der Anämie und die Normalisierung des Serumeisens.
Mehrere Teams haben gleichzeitig die Bedeutung von Hepcidin für die Entwicklung einer genetisch bedingten Erkrankung der Eisenüberladung, der juvenilen Hämochromatose, nachgewiesen.
Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass Hepcidin die Freisetzung von Eisen im Körper reguliert und eine "hyposiderämische" (Herunterregulierungs-) Wirkung hat.
Hepcidin wird vom Hamp- Gen auf Chromosom 19 kodiert . Es ist ein Polypeptid, das aus 25 Aminosäuren besteht und vier intrakatenäre Disulfidbrücken aufweist.
Der Eisenspiegel wird ständig durch komplexe Mechanismen reguliert, deren Kontrollzentrum der Hepatozyt ist, dessen Sensoren für den Eisenspiegel empfindlich sind: menschliches Hämochromatoseprotein (HFE), Transferrin-2-Rezeptor (fr ) (dessen Gen TFR2 ist), Hämojuvelin 2 (in) (dessen Gen HJV oder HFE2 ist). In Reaktion auf überschüssiges zirkulierendes Eisen produziert der Hepatozyt Hepcidin, das Eisen herunterreguliert.
Überschüssiges Eisen-induziertes Hepcidin blockiert es in Makrophagen und Darmzellen, bindet an Ferroportin und internalisiert es in Zellen. Dies führt zu einer Eisenretention in den Zellen und einer Abnahme des im Plasma zirkulierenden Eisens. In den Enterozyten bleibt das so fixierte Eisen an Ferroportin gebunden und wird über den Kot ausgeschieden , wodurch ein Anstieg der Siderämie vermieden wird . Umgekehrt führt die Abnahme des zirkulierenden Eisens zu einer Abnahme des Hepcidins und der Freisetzung von zellulärem Eisen. Hepcidin und Ferroportin spielen daher eine wichtige Rolle im Eisenstoffwechsel .
Dieser Mechanismus reguliert die Siderämie, um den Bedürfnissen der Hämatopoese gerecht zu werden .
Die gesamte hepatozelluläre Hepcidinproduktion wird durch Signale von Entzündung, Eisenstatus, Hämatopoese und Sauerstoffdruck (Hypoxie / Anämie) reguliert. Diese Signale können widersprüchlich sein (z. B. übermäßiger Eisenstatus und Hypoxie / Anämie). In diesen Fällen überwiegen die Signale von Hämatopoese und Hypoxie / Anämie gegenüber denen des Eisenstatus.
Hepcidin hat antimykotische und antibakterielle Funktionen, daher der Name . Diese antimikrobielle Aktivität erfordert jedoch beim Menschen höhere Konzentrationen als diejenigen, die normalerweise im Kreislauf vorhanden sind.
Die Expression von Hepcidin wird durch ein Entzündungssignal Interleukin 6 über STAT3 erhöht , was teilweise die mit Entzündungen und Infektionen verbundene Abnahme des Eisens erklärt.
Die Eigenschaften von Hepcidin (Abnahme des Bluteisens) könnten eine Anpassung an den von Mikroorganismen ausgeübten Selektionsdruck darstellen (kompetitive Verwendung von Eisen), indem die Verfügbarkeit von zirkulierendem Eisen begrenzt wird. Während einer Infektion würde Eisen so weit wie möglich intrazellulär gehalten, um es aus dem mikrobiellen Stoffwechsel zu entfernen.
Die juvenile Hämochromatose kann durch Mutationen im Hepcidin-Gen verursacht werden. In den meisten Fällen ist die juvenile Hämochromatose jedoch auf Mutationen im Gen zurückzuführen, das für das Protein Hämojuvelin , einen hormonellen Regulator der Hepcidin-Produktion, kodiert .
Die Inaktivierung des für Hepcidin kodierenden Gens führt zu einer Eisenüberladung. Im Gegensatz dazu führt eine Überexpression zu einer Anämie (Abnahme des Hämoglobinspiegels und der Anzahl roter Blutkörperchen).
In vielen Situationen chronischer Entzündungen (insbesondere bestimmter Autoimmunerkrankungen) besteht eine Anämie mit Hyposiderämie durch massive Produktion von Hepcidin, an der eine Immunkaskade über einen hohen Interleukin-6-Spiegel beteiligt ist (positive Rückkopplungskontrolle von IL-6 auf Hepcidin).
Bei Anämie mit Hypersiderämie ist Anämie das dominierende Signal, daher Hemmung der Hepcidinproduktion mit erhöhter Eisenabsorption im Verdauungstrakt. Dies erklärt die Eisenüberladung bestimmter Anämien wie Thalassämie , Erythoblastopenie oder Fanconi-Anämie .