Ein Cyclodextrin (manchmal auch Cycloamylose genannt ) ist ein Käfigmolekül oder ein molekularer Käfig natürlichen Ursprungs, der es ermöglicht, verschiedene Moleküle einzukapseln . Cyclodextrine kommen heute in einer Vielzahl von Agrar- und Pharmazeutika vor und sind daher Gegenstand zahlreicher wissenschaftlicher Forschungen.
Ein Cyclodextrin ist ein cyclisches Oligomer ( Oligosaccharid ), das aus n-gliedriger Glucopyranose C 6 H 10 O 5 bestehtverknüpft in α- (1,4), daher die Rohformel (C 6 H 10 O 5 ) n. Für typische Cyclodextrine sind die Werte von n 6, 7 oder 8. Andere Cyclodextrine haben jedoch höhere Werte von n in der Größenordnung von 10 bis 30 oder sogar mehr. Die größten dieser Moleküle werden "Riesencyclodextrine" genannt und verlieren die Eigenschaften von Molekülkäfigen. Wie in der englischen Sprache erscheint es vernünftig, den Begriff Cycloamylosen für diejenigen Cyclodextrine zu reservieren, die dazu neigen, sich der Amyloidose zu nähern . Dieses offenkettige Oligomer hat eine große Anzahl n von C 6 H 10 O 5 -Kettengliedern. Wir stellen die strukturelle Analogie fest zwischen: einerseits den drei typischen Cyclodextrinen und Amylose und andererseits den drei Cycloalkanen (CH 2 ) nmit n = 6, 7 oder 8 und Polyethylen (CH 2 ) n mit n sehr groß.
Ein erstes Cyclodextrin wurde 1891 von Antoine Villiers-Moriamé als sehr geringes Nebenprodukt des Stärkeabbaus durch das Bakterium Bacillus amylobacter isoliert und kristallisiert . Die chemische Zusammensetzung , die er maß, ist zwar die eines Cyclodextrins, aber die in Wasser gemessene Löslichkeit (13 g / l bei 15 ° C) war zu gering, um die Molmasse durch Kryoskopie ableiten zu können . Diese Löslichkeit entspricht gut der von β-Cyclodextrin. In den frühen 1900er Jahren isolierte Schradinger das Bakterium Bacillus macerans , das Stärke abbaut, indem es Cyclodextrine mit einer Ausbeute von 25-30% liefert und α- und β-Cyclodextrine kristallisiert. Wir werden später zeigen, dass andere Bakterien (z. B. alkalophylischer Bazillus ) dasselbe tun. Cyclodextrine werden heute noch hauptsächlich durch enzymatischen Abbau von Amylose (lineare Stärkefraktion) hergestellt.
Drei Familien werden hauptsächlich verwendet oder untersucht α-, β- und γ-Cyclodextrine, die aus 6, 7 und 8 Mitgliedern C 6 H 10 O 5 gebildet werden.
α-Cyclodextrin | β-Cyclodextrin | γ-Cyclodextrin | |
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CAS-Nummer | |||
Brute Formel | C 36 H 60 O 30 | C 42 H 70 O 35 | C 48 H 80 O 40 |
Molmasse (g / mol) | 972.8 | 1135.0 | 1297.1 |
Glasübergangstemperatur | 292 ° C ± 2 ° C . | ||
Durchmesser in nm des Hohlraums von 0,79 nm Länge | 0,47 bis 0,53 | 0,60 bis 0,65 | 0,75 bis 0,83 |
Löslichkeit in Wasser bei 25 ° C (g / l) | 145 | 18.5 | 232 |
Viele Derivate können aus natürlichen Cyclodextrinen erhalten werden: Die Hydroxylgruppen der Glucopyranoseeinheiten können aminiert, verestert oder verethert werden. Die Synthese dieser Derivate zielt häufig darauf ab, eine gute Löslichkeit zu erhalten . Zu den am meisten untersuchten gehören β-Cyclodextrin- Derivate (βCD, natürliches, natives Englisch ): Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPCD) und zufällig methyled-β-Cyclodextrin (Rameβ-CD).
Im Allgemeinen werden Cyclodextrine und ihre hydrophilen Derivate bei oraler Verabreichung als praktisch nicht toxisch angesehen. Tatsächlich diffundieren diese Moleküle kaum durch biologische Membranen und werden während des Darmtransits nicht absorbiert ( orales LD50 , Ratte 18.800 mg / kg für β-Cyclodextrin gemäß Sicherheitsdatenblatt ). So gab die WHO (Joint FAO / WHO Expert Committee, 1993, 1995) in einem Bericht von 1995, der auf dem von 1993 basiert , eine akzeptable tägliche Aufnahme von 5 mg pro kg Körpermasse für βCD an, basierend auf einer Dosis ohne schädliche Wirkung ( NOEL ) von 1,25% in der Nahrung bei Hunden (Sicherheitsfaktor von 200). Die FDA (Food and Drugs Agency) genehmigt die Verwendung als Lebensmittelzusatzstoff je nach Produkt bis zu 0,5 bis 2%. BCD wird daher in der Lebensmittelindustrie als Lebensmittelzusatzstoff eingesetzt (E459).
Diese Moleküle können als umweltverträglich angesehen werden und in der natürlichen Umwelt abgebaut werden. Natürliches Cyclodextrin wird jedoch leichter abgebaut als modifizierte Cyclodextrine: 82% biologischer Abbau von BCD in 28 Tagen, jedoch nur 9% für HPCD und 9% für MCD.
Cyclodextrine haben eine Kegelstumpfstruktur, die einen Hohlraum in ihrer Mitte begrenzt. Dieser Hohlraum weist eine unpolare und eher hydrophobe kohlenstoffhaltige Umgebung auf (Kohlenstoffgerüst und Sauerstoff in der Etherbindung), die schlecht wasserlösliche Moleküle aufnehmen kann, während die Außenseite des Torus viele Hydroxylgruppen aufweist, was zu einer guten Löslichkeit führt (jedoch abhängig davon stark variabel ist) die Derivate) von Cyclodextrinen in wässrigem Medium. Es ist anzumerken, dass natürliches β-CD fast zehnmal weniger löslich ist als natürliches α-CD und γ-CD: Tatsächlich haben alle Cyclodextrine einen Wasserstoffbrückengürtel außerhalb des Torus. Es stellt sich heraus, dass dieser "Gürtel" in β-CD viel steifer ist, was die Schwierigkeit dieses Moleküls bei der Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen mit Wasser und damit seine geringere Löslichkeit in wässrigem Medium erklärt. Dank diesen apolaren Hohlraum, Cyclodextrine sind in der Lage zu bilden Einschlusskomplexe in wäßrigem Medium mit einer Vielzahl von hydrophoben Gastmolekülen. Ein oder mehrere Moleküle können in ein, zwei oder drei Cyclodextrine eingekapselt sein.
Die Komplexbildung setzt eine gute Übereinstimmung zwischen der Größe des Gastmoleküls und der des Cyclodextrins (des Wirts) voraus. „Es kommt nicht-kovalent in dem Hohlraum durch entweder Wasserstoff - Bindungen oder Van der Waals - Wechselwirkungen elektronischer“ . Das Innere des Hohlraums bietet eine lipophile Mikroumgebung, in der unpolare Moleküle platziert werden können . Die Hauptkraft, die die Bildung dieser Komplexe verursacht, ist die Energiestabilisierung des Systems durch den Ersatz von Wassermolekülen mit hoher Enthalpie durch hydrophobe Moleküle, die unpolar-unpolare Assoziationen erzeugen, im Hohlraum . Diese Gastmoleküle befinden sich im dynamischen Gleichgewicht zwischen ihrem freien und komplexierten Zustand. Das Ergebnis dieser Komplexierung ist die Solubilisierung sehr unlöslicher hydrophober Moleküle in der wässrigen Phase. Somit sind die Cyclodextrine in der Lage, in einem wässrigen Medium zu komplexieren und somit die hydrophoben Verbindungen aufzulösen (die Polarität des Hohlraums ist vergleichbar mit der einer wässrigen Ethanollösung ). Cyclodextrine sind auch in der Lage, je nach Art des eingeladenen Moleküls Komplexe mit unterschiedlichen Stöchiometrien zu erzeugen: Mehrere CDs können dasselbe Molekül komplexieren, oder mehrere Moleküle können mit derselben CD komplexiert werden. Es ist üblich, (i: j) die Stöchiometrie des Komplexes zu notieren, wobei j die Anzahl der beteiligten DCs und i die Anzahl der komplexierten Moleküle angibt. Beachten Sie, dass die Variationen um diese Stöchiometrien sehr groß sind, wobei die häufigsten Komplexe (1: 1), (2: 1) und (1: 2) sind, aber Komplexe (3: 4) oder sogar (5: 4) existieren!
Sonderfall von Cyclodextrin-DimerenKürzlich wurde veröffentlicht, dass einige Cyclodextrin-Dimere in Wasser eine merkwürdige Verformung erfahren können. Tatsächlich kann sich die Glucopyranose-Einheit, die die "Linker" -Gruppe trägt, um 360 ° drehen, wodurch die Bildung eines Einschlusskomplexes zwischen dem Cyclodextrin und der hydrophoben Gruppe ermöglicht wird.
Cyclodextrine werden üblicherweise als Hilfsstoff für die Formulierung in Pharmazeutika verwendet. Sie ermöglichen es insbesondere, flüssige Verbindungen durch Ausfällung der Einschlusskomplexe in Feststoffe (Pulver, Tabletten) umzuwandeln . Viele Arzneimittel bestehen aus hydrophoben Molekülen, was es unmöglich macht, sie in einer injizierbaren Lösung zu verwenden, und können Probleme bei der oralen Absorption während der Verdauung verursachen. Die Komplexierung der Wirkstoffe ermöglicht eine bessere Kontrolle ihres Durchgangs durch das Blutsystem oder der fortschreitenden Diffusion. Eine weitere Anwendung ist die sublinguale Behandlung. Die Komplexierung von lichtempfindlichen oder sehr reaktiven Wirkstoffen ermöglicht häufig deren Schutz oder Stabilisierung.
Sie können auch in internen Prothesen verwendet werden , um ein Medikament freizusetzen in einer verlängerten Weise: So ein CNRS Labor ( UMET der Universität Lille I ) in mit Cyclodextrinen auf gelungen aktiven Stents aus Cobalt - Chrom . Legierung (CoCr) bedeckt mit einem Polymer auf der Basis von hydrophilen, biokompatiblen und biologisch abbaubaren Cyclodextrinen, das die Rolle eines Reservoirs für lipophile Arzneimittel spielt und die verlängerte Freisetzung von antiproliferativen Arzneimitteln ermöglicht; Das Polydopamin (PDA), ein Biopolymer, das ein starker Klebstoff ist (der von Schimmelpilzen verwendet wird ), wurde in einer dünnen Schicht auf den Metallteil der Vorrichtung (CoCr) aufgetragen, wodurch eine starke Verankerung eines Cyclodextrinpolymers " in situ " aus methyliert erzeugt wurde Cyclodextrine und Zitronensäure als Vernetzungsmittel während einer Polykondensationsreaktion. Die Sicherheit und Haltbarkeit der Verwendung von aktiven Stents könnte somit verbessert werden, indem das bisher langfristig anhaltende Thromboserisiko verringert wird .
Der gleiche "Klebstoff" ( bioinspiriert durch den biologischen Klebstoff, der durch den Byssus von Muscheln erzeugt wird, um an ihrer Unterstützung zu haften) könnte es ermöglichen, innerhalb eines Organs oder Organismus magnetische Nanopartikel zu verwenden, die mit einem wirksamen, aber toxischen Antibiotika- Biozid assoziiert sind ( z. B. Nanosilber) ) aber wiederherstellbar (unter Verwendung eines Magneten), nachdem es einige Stunden lang wirken gelassen wurde.
Die Lebensmittelindustrie verwendet üblicherweise (und seit mehr als 20 Jahren in Japan) Cyclodextrine als Geschmacksverstärker, indem sie die einfache Zugabe von Geschmacksverbindungen ermöglicht oder zu flüchtige Moleküle fixiert und beispielsweise die Geschmacksdauer von Kaugummi verlängert . Sie werden im Gegenteil auch verwendet, um bestimmte unerwünschte Moleküle zu entfernen, insbesondere um den Gehalt an Cholesterinen oder Bitterstoffen in gekochten Gerichten zu verringern . Cyclodextrine werden auch verwendet, um Emulsionen wie Mayonnaise oder sogar Margarinen zu stabilisieren .
Cyclodextrine werden in der analytischen Chemie , insbesondere in der HPLC (High Performance Liquid Chromatography), immer häufiger als Transplantat auf die stationäre Phase (Silica im Allgemeinen) eingesetzt. Die Verwendung von Cyclodextrin ermöglicht es, die Affinität der zu analysierenden Verbindungen für die stationäre Phase zu ändern und daher ihre Retentionszeit zu modifizieren. Cyclodextrine ermöglichen aufgrund ihrer chiralen Selektoreigenschaften auch die Trennung von Enantiomeren .
Eine bemerkenswerte Eigenschaft von Cyclodextrinen besteht darin, dass sie durch Komplexierung bestimmter lichtempfindlicher Moleküle ihre Fähigkeit verbessern, auf Anregung ( insbesondere Fluorimetrie ) zu reagieren .
Cyclodextrine haben interessante Eigenschaften für die Bodensanierung :
Diese potenzielle Verwendung ist Gegenstand von Forschungsarbeiten, wobei zwei Hauptwege untersucht werden: Bioremediation und Extraktion. Der erste Ansatz wurde seit den 1980er Jahren untersucht , während der zweite in den 1990er Jahren entwickelt wurde .
Gewinnung von Gold aus Roherz (oder dessen Rückgewinnung in Altelektronik) ohne das Risiko einer Umweltverschmutzung. Dieser Prozess wurde von Zhichang Liu vom Team von James Fraser Stoddart und Hauptautor einer 2013 in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlichten Studie entdeckt . Er mischte den Inhalt von zwei Reagenzgläsern: eines enthielt α-Cyclodextrin, das andere eine Lösung, die Gold enthielt , und erhielt so winzige Nadeln in der Mischung, die aus einer Ansammlung von etwa 4000 Nanodrähten Goldionen bestanden, die von Atomen, Wasser und Wasser gehalten wurden Cyclodextrin, das dieses Gold von anderen im Erz vorhandenen Edelmetallen wie Palladium oder Platin sortiert .
„Die Entfernung von Cyanid aus der Goldindustrie ist für die Umwelt von größter Bedeutung. Wir haben diese gefürchteten Substanzen durch ein billiges, biologisch harmloses Material aus Stärke ersetzt . ""