Die Peto Paradox ist die Beobachtung durch geführt Richard Peto (in) , auf der Ebene Spezies, die Inzidenz von Krebs nicht angezeigt werden , korrelierte mit der Anzahl der Zellen des Körpers . Zum Beispiel ist die Krebsinzidenz beim Menschen viel höher als bei Walen , obwohl ein Wal viel mehr Zellen hat als ein Mensch. Wäre die Wahrscheinlichkeit einer Karzinogenese für eine bestimmte Zelle hingegen konstant, würden wir bei Walen eine viel höhere Inzidenz beobachten als beim Menschen.
Krebs betrifft wahrscheinlich alle Wirbeltierarten.
Die gleichen Krebsarten kommen bei allen Säugetieren vor, und auch die grundlegenden Mechanismen, die zu diesen Krebsarten führen, sind sehr ähnlich.
Darüber hinaus sind bei allen Säugetieren viele Mechanismen vorhanden, die das Auftreten von Krebserkrankungen, wie Tumorsuppressorgene , hemmen .
Diese Ähnlichkeit macht es der Krebsforschung möglich, Säugetiere als Tiermodell für menschlichen Krebs zu verwenden. Ob in der Zellstruktur und ihrem Stoffwechsel oder in den Mechanismen der Krebsentstehung und -ausbreitung, die Klasse der Säugetiere ist sehr homogen, vom Schweinsnasenkätzchen ( Craseonycteris thonglongyai ) und seinen zwei Gramm bis zum Blauwal ( Balaenoptera musculus ) und seine zweihundert Tonnen - hundert Millionen Mal größer.
Bei Säugetieren ist die Krebsrate relativ konstant und variiert um den Faktor zwei. Es gibt viele Beispiele für Krebs und Krebstodesfälle, die bei allen Säugetieren gefunden wurden, und zuverlässige Statistiken über die Krebsrate sind für viele Arten verfügbar, die als Tiermodelle dienen. Im Gegensatz dazu liegen relativ wenige Daten über Wildtiere vor.
Bei Labormäusen ( Mus musculus ) liegt die Krebsinzidenz bei ca. 46 %. Bei Hunden ( Canis lupus Familiaris ) liegt die Rate bei etwa 20 % und beim Menschen bei 22 % laut Sterblichkeitsstatistik in den USA. Auch beim Blauwal ( Balaenoptera musculus ) gibt es Krebsfälle , und obwohl es keine genauen Statistiken zu diesem Thema gibt, wird angenommen, dass die meisten Wale nicht an Krebs sterben. Eine 1966 durchgeführte Studie an 2.000 Bartenwalen ( Mysticeti ) in der Saldanha Bay fand keine Hinweise auf Krebs. Aber die Obduktion von 129 der 263 Belugas, die zwischen 1983 und 1999 an den Ufern des St. Lawrence gestrandet waren, ergab eine Krebsrate von 27%, und in 18% der Fälle war dieser Krebs die Haupttodesursache. Diese Rate scheint bei Walen sehr hoch zu sein, und wahrscheinlich hat keine andere Walpopulation eine so hohe Rate. Als Ursache wird eine industrielle und landwirtschaftliche Verschmutzung des Mundes vermutet.
Nach der allgemein anerkannten Theorie der Krebsentstehung ( Karzinogenese ) ist das erste Ereignis, das zur Krebsentstehung führt, ein Versagen auf zellulärer Ebene, das eine normale Zelle in eine bösartige Tumorzelle verwandelt. Tumore treten auf, wenn etwa ein halbes Dutzend Gene, die an der Kontrolle des Zellwachstums beteiligt sind, mutiert sind. Die Zelle vermehrt sich anarchisch, der Cluster wird transformiert und durchläuft (mehr oder weniger schnell, mit Latenzzeiten und Übergangswahrscheinlichkeiten, nach komplementären Mutationen) eine Reihe von Stadien bis hin zu tödlichen Metastasen .
Wenn man also der (umstritteneren) Theorie der linearen nicht-schwellenlosen Entwicklung von Krebs Glauben schenken darf , besteht ein linearer Zusammenhang zwischen anfänglichem Versagen auf zellulärer Ebene und eventueller Krebsentstehung: Jede Zelle hat eine elementare Wahrscheinlichkeit, Krebs auszulösen, und die endgültige Wahrscheinlichkeit auf der Ebene des Organismus hängt dann linear von der Anzahl seiner Zellen ab.
Peto, ein epidemiologischer Statistiker an der Universität Oxford , veröffentlichte 1977 die erste Formulierung dieses Paradoxons. Bei der Vorbereitung eines Übersichtsartikels über das mehrstufige Modell der Karzinogenese (vorgeschlagen 1954 von Peter Armitage und Richard Doll ) stellte Peto fest, dass Anzahl der Zellen waren Menschen viel weniger anfällig für Krebs als Mäuse:
„Ein Mensch hat 1000-mal mehr Zellen als eine Maus […] und lebt typischerweise dreißigmal länger. Indem wir zwei ähnliche Organismen dem Krebsrisiko aussetzen, einer über einen Zeitraum von 30 mal dem anderen, sollten wir einen Faktor in der Größenordnung von 30 4 oder 30 6 (in der Größenordnung von einer Million oder einer Milliarde) für das Risiko finden eines durch eine Epithelzelle induzierten Karzinoms. Und doch scheint es, dass in der Natur das Risiko eines induzierten Karzinoms bei Mäusen und Menschen nicht so unterschiedlich ist. Könnte es also sein, dass die Zellen unserer Spezies wirklich eine Milliarde oder eine Billion Mal "krebsresistenter" sind als die Zellen der Mausspezies? Biologisch gesehen ist dies höchst unwahrscheinlich. Wenn die menschliche DNA in vitro nicht resistenter gegen Karzinogenese ist als die von Mäusen, warum sterben wir dann nicht alle in jungen Jahren an mehreren Krebsarten? " (Epidemiologie und Mehrstufenmodelle", 1977).Peto schließt mit der Annahme, dass adaptive Evolutionen für die interspezifische Variation der Karzinogeneseraten verantwortlich sein könnten.
Innerhalb einer einzigen Spezies scheinen Krebsrisiko und Körpergröße sogar unter Berücksichtigung anderer Risikofaktoren positiv korreliert zu sein. Eine 25-jährige Längsschnittstudie mit 17.738 männlichen britischen Beamten zeigte eine positive Korrelation zwischen Körpergröße und Krebsinzidenz, wobei eine hohe Signifikanz sogar die Auswirkungen anderer Risikofaktoren wie Rauchen kontrollierte. Eine ähnliche Studie, die 2011 veröffentlicht wurde und an der mehr als eine Million britische Frauen teilnahmen, zeigte einen starken Zusammenhang zwischen Krebs und Körpergröße, auch wenn eine Vielzahl sozioökonomischer und verhaltensbedingter Risikofaktoren berücksichtigt wurden. Eine ebenfalls im Jahr 2011 veröffentlichte Analyse der Todesursachen von 74.556 Haushunden zeigt, dass die Krebsinzidenz bei kleinen Rassen geringer ist, was das Ergebnis früherer Studien bestätigt.
Von einer Art zur anderen wird dieser Zusammenhang jedoch nicht mehr beobachtet. Eine Studie aus dem Jahr 2015, die die Beobachtungen des Zoos von San Diego mit 36 verschiedenen Säugetierarten untersuchte, von der gestreiften Maus mit 28 g bis zum Elefanten mit 4800 kg , fast 100 000 Mal so massiv, fand keine Korrelation zwischen Körpergröße und Krebsinzidenz , die experimentelle Unterstützung für Petos erste Beobachtung liefert.
Die Erklärung von Petos Paradoxon ist Gegenstand vieler umstrittener Hypothesen.
Für einige Wissenschaftler kann die Mutationsrate bei Säugetieren von ihrer Größe abhängen. Große Säugetiere hätten daher eine geringere Mutationsrate als kleine. Die unterschiedlichen Mutationsraten würden von einem größenbedingten Selektionsdruck herrühren.
Andere Forscher glauben, dass die Reparaturmechanismen und das Immunsystem bei großen Säugetieren besser sind als bei kleinen, so dass sie eine bessere Resistenz gegen Krebs haben.
Bis zu einem gewissen Grad erforderte der Beginn des vielzelligen Lebens eine gewisse Kontrolle der Krebsrate, und es wurden Verbindungen zwischen dem Ursprung des vielzelligen Lebens und Krebs identifiziert.
Um größere und langlebigere Körper aufbauen zu können, brauchten Organismen eine bessere Krebsunterdrückung. Diese experimentellen Beweise deuten darauf hin, dass große Organismen wie Elefanten anpassungsfähigere Eigenschaften haben, die es ihnen ermöglichen, Krebs zu entkommen. Der Grund, warum Organismen mittlerer Größe diese Kontrollmechanismen nicht haben, ist vielleicht, dass der selektive Vorteil, den diese Gene durch ihre Kontrolle über Krebs herbeiführen, von anderen Nachteilen aufgewogen wird – insbesondere einer verringerten Fruchtbarkeit .
Der Mechanismus zur Verringerung des Krebsrisikos variiert von Spezies zu Spezies.
Ein Artikel von Cell Reports vom Januar 2015 behauptet, dass beim Grönlandwal ( Balaena mysticetus ) Gene entdeckt wurden, die mit der Langlebigkeit in Verbindung gebracht werden könnten.
Etwa zur gleichen Zeit identifizierte ein Forscherteam im Nacktmull ( Heterocephalus glaber ) ein Polysaccharid , das die Tumorentwicklung zu blockieren scheint .
Im Oktober 2015, haben zwei unabhängige Studien gezeigt, dass Elefanten zwanzig Kopien des P53- Tumorsuppressorgens besitzen, während Menschen und andere Säugetiere nur eine haben. Weitere Forschungen haben das Vorhandensein von 14 Kopien dieses Gens in der DNA von Mammuts gefunden, die gefroren gefunden wurden, aber nur eine in der Seekuh oder dem Hyrax , den nächsten Verwandten von Elefanten.
Diese Ergebnisse deuten auf eine Beziehung aufgrund der natürlichen Selektion zwischen der Größe des Tieres und seiner Fähigkeit, Tumore zu hemmen, hin, was Petos Hypothese stützt.
Die scheinbare Fähigkeit von Großtieren, Krebs in einer großen Zahl von Zellen zu hemmen, hat zur Verbreitung eines ganzen Gebietes der medizinischen Forschung geführt.
In einer dieser Forschungsarbeiten wurden Labormäuse gentechnisch verändert, um P53- Gene auf die gleiche Weise wie bei Elefanten zu exprimieren . Die mutierten Mäuse zeigten eine bessere Leistung bei der Hemmung von Krebs, zeigten aber auch Anzeichen vorzeitiger Alterung.
Das Paradox von Peto basiert auf einem probabilistischen Modell, bei dem der Ursprung von Krebs durch Zellversagen entsteht, das eine gewisse Wahrscheinlichkeit hat, sich zu vermehren und sich anschließend auszubreiten. Damit sich das Paradox manifestieren kann, ist es jedoch notwendig, dass die defekten Zellen nicht gezielt zerstört werden, beispielsweise durch das körpereigene Immunsystem , was zu ihrem differenziellen Verschwinden führen würde.
Umgekehrt, wenn das Immunsystem (oder ein anderer Mechanismus) in der Lage ist, atypische Zellen, die in einer bestimmten Dichte vorhanden sind, zu erkennen und zu zerstören, hängt die Rate des Auftretens von Krebs nicht allein von der Rate des Zellversagens (mit proportionalem Auftreten des Versagens) ab Zellen), sondern hängt auch von der Gesamtfähigkeit des Immunsystems ab, einen bestimmten Prozentsatz der im Gewebe vorhandenen atypischen Zellen zu aktivieren und dann effektiv zu bekämpfen.
Im letzteren Fall hängt die Krebsinzidenz nicht direkt von der Anzahl der Zellen im Körper ab, sondern von den Aktivierungs- und Sättigungsschwellen des Immunsystems angesichts atypischer Zellen - was vom Stoffwechsel des Körpers abhängt Gesamtheit und die Wirksamkeit seines Immunsystems , nicht seine Größe.
Ein Artikel von Maciak und Michalak aus dem Jahr 2014 in Evolutionary Applications weist darauf hin, dass „die weitgehend vernachlässigte Beziehung zwischen Zellgröße, Zellstoffwechsel und Zellteilungsrate, die zwischen Zellgröße, Zellstoffwechsel und Zellteilungsrate zu sehen ist “, ein Schlüsselfaktor sein könnte, der das Paradox erklärt, und schlussfolgert, dass „ große Organismen haben größere Zellen, die sich weniger häufig teilen und einen geringeren Stoffwechsel haben, was die Wahrscheinlichkeit einer Krebsentstehung verringert".
Für Maciak und Michalak ist die Zellgröße nicht das gleiche bei allen Säugetieren, so Körpergröße nur ein schlechter Indikator für die Anzahl von Zellen in einem Organismus (zum Beispiel rotes Blutkörperchen in einem Organismus ). ‚Einen Elefanten ist viermal mehr Größe einer Spitzmaus ). Außerdem wird bei kleinen Zellen eine schnellere Zellteilungsrate beobachtet als bei großen; und die Wirkung dieses Unterschieds hängt exponentiell von der Langlebigkeit des Organismus ab. Eine langsamere Zellteilungsrate bedeutet weniger Gelegenheit für die Manifestation einer krebsartigen Mutation, und mathematische Modelle der Krebsinzidenz hängen sehr stark von dieser Rate ab.
Darüber hinaus haben größere Organismen im Allgemeinen einen niedrigeren Grundumsatz , nach einem bekannten Gesetz ( invers zum Logarithmus der Masse ).
Daher ist es normal, eine geringere zelluläre Verschlechterungsrate im Verhältnis zur Masseneinheit zu erwarten: Diese beiden Faktoren zusammengenommen werden wahrscheinlich das scheinbare Paradoxon weitgehend erklären.
Einige Autoren haben vorgeschlagen, dass bösartige Tumoren in größeren Organismen im Nachteil sind. Insbesondere formulierten sie die Hypothese einer Konkurrenz zwischen Phänotypen in der Krebspopulation, bei der die natürliche Selektion tendenziell aggressive „betrügerische“ Zellen begünstigt, die wachsen, indem sie ihren eigenen Tumor auf dem Tumor, aus dem sie stammen, bilden und so einen „Hypertumor“ bilden das ursprüngliche Neoplasma zu beschädigen oder sogar zu zerstören .
In einem größeren Körper dauert es länger, bis Tumore tödliche Größe erreichen. Daher können Krebserkrankungen in großen Organismen sowohl häufiger als auch weniger tödlich sein.