Die Kolonie - stimulierende Faktor Granulozyten-Makrophagen ( GM-CSF ), die auch als Faktor 2 - Kolonie - stimulierende (CSF2) , ist ein Glycoprotein Monomer durch sekretierte Makrophagen , T - Zellen , die Mastzellen , natürliche Killerzellen , die Zellen Endothelzellen und Fibroblasten , die fungiert als Zytokin . Pharmazeutische Analoga von GM-CSF natürlichen Ursprungs werden Sargramostim und Molgramostim genannt .
Im Gegensatz zum Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor , der spezifisch die Proliferation und Reifung von Neutrophilen fördert , beeinflusst GM-CSF verschiedene Zelltypen, insbesondere Makrophagen und Eosinophile .
GM-CSF ist ein monomeres Glykoprotein, das als Zytokin und Wachstumsfaktor für weiße Blutkörperchen fungiert . GM-CSF stimuliert die Produktion von Granulozyten ( Neutrophile , Eosinophile und Basophile ) und Monozyten durch Stammzellen . Die Monozyten verlassen den Kreislauf und wandern in das Gewebe, wonach sie zu Makrophagen und dendritischen Zellen reifen . Es ist daher Teil der Immun / Entzündungskaskade , durch die die Aktivierung einer kleinen Anzahl von Makrophagen schnell zu einer Erhöhung ihrer Zahl, ein Verfahren entscheidend zu Kämpfen führen Infektion .
GM-CSF hat auch Auswirkungen auf reife Zellen des Immunsystems. Dazu gehören beispielsweise die Hemmung der Migration von Neutrophilen und die Modifikation von Rezeptoren, die auf der Oberfläche von Zellen exprimiert werden.
GM-CSF-Signale über einen Signalwandler und Transkriptionsaktivator, STAT5 . In Makrophagen wurde auch gezeigt, dass es über STAT3 signalisiert . Das Zytokin aktiviert Makrophagen, um das Überleben von Pilzen zu hemmen. Es induziert einen intrazellulären Mangel an freiem Zink und erhöht die Produktion von reaktiven Sauerstoffderivaten, die zu einem Zinkmangel und damit zu einer Pilztoxizität führen. Somit erleichtert GM-CSF die Entwicklung des Immunsystems und fördert die Abwehr von Infektionen.
GM-CSF spielt auch eine Rolle bei der Embryonalentwicklung, indem es als Embryokin fungiert, das vom Fortpflanzungssystem produziert wird.
Das humane Gen befand sich in der Nähe des Interleukin-3- Gens in einem Cluster von T-Helfer- Typ-2- assoziierten Cytokin-Genen in der 5q31-Chromosomenregion, von denen bekannt ist, dass sie mit interstitiellen Deletionen bei 5q-Syndrom und Leukämie assoziiert sind . GM-CSF und IL-3 sind durch einen Isolator getrennt und werden daher unabhängig voneinander reguliert. Die anderen Gene in der Gruppe umfassen diejenigen, die die Interleukine 4 , 5 und 13 codieren .
Der humane Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor ist in seiner reifen Form glykosyliert.
GM-CSF wurde 1985 zum ersten Mal kloniert und kurz darauf werden drei potenzielle Arzneimittel unter Verwendung der Technologie der rekombinanten DNA hergestellt : Das Molgramostim wurde über Escherichia coli synthetisiert und ist nicht glykosyliert, Sargramostim wurde über Hefe hergestellt, hat stattdessen Leucin von Prolin an Position 23 und ist teilweise glyocyliert, und Regramostim wurde in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt und zeigt eine höhere Glykosylierung als Sargramostim. Das Ausmaß der Glykosylierung beeinflusst, wie der Körper mit dem Medikament interagiert und wie das Medikament mit dem Körper interagiert.
Zu dieser Zeit arbeitete Genetics Institute, Inc. an Molgramostim, Immunex an Sargramostim (Leukine) und Sandoz an Regramamostim.
Molgramostim wurde schließlich von Novartis und Schering-Plough unter dem Handelsnamen Leucomax gemeinsam entwickelt und vermarktet, um die Wiederherstellung der weißen Blutkörperchen nach einer Chemotherapie zu unterstützen. Im Jahr 2002 verkaufte Novartis seine Rechte an Schering-Plough.
Sargramostim wurde 1991 von der FDA in den USA zugelassen, um die Wiederherstellung weißer Blutkörperchen nach autologer Knochenmarktransplantation unter dem Handelsnamen Leukine zu beschleunigen. Es ging durch mehrere Hände, um zu Genzyme zu gelangen, das später von Sanofi übernommen wurde . Leukine gehört jetzt Partner Therapeutics (PTx).
GM-CSF ist in Gelenken mit rheumatoider Arthritis in hohen Konzentrationen vorhanden, und die Blockierung von GM-CSF als biologisches Ziel kann Entzündungen oder Schäden reduzieren. Einige Medikamente (z. B. MOR103 ) sind in der Entwicklung, um GM-CSF zu blockieren. Bei kritisch kranken Patienten wurde GM-CSF zur Behandlung der Immunsuppression bei schweren Krankheiten getestet und hat vielversprechende Ergebnisse bei der Wiederherstellung der Funktion von Monozyten und Neutrophilen gezeigt , obwohl die Auswirkungen auf die Ergebnisse für Patienten noch nicht klar sind und auf größere Studien warten.