Gallenimpfstoff Calmette und Guérin

Gallenimpfstoff Calmette und Guérin Bild in Infobox.
Krankheit zu behandeln Disease Tuberkulose
Datum der Entdeckung 1921
Brute-Formel Lebende Bakterien
Vorsichtsmaßnahmen
Schwangerschaftskategorie US-Schwangerschaftskategorie C ( d )

Der Gallensaft-Impfstoff Calmette und Guérin , meist als BCG- Impfstoff bezeichnet , ist ein Impfstoff gegen Tuberkulose . Es wird von einer vorbereitet abgeschwächten Stamm lebenden Rinder-Tuberkulose - Bazillus ( Mycobacterium bovis ) , die auf künstliche Medien seit Jahren seine Virulenz beim Menschen durch spezielle Kultivierung verloren hat. Dieser Bazillus, ähnlich dem Mycobacterium tuberculosis , der für die Humantuberkulose verantwortlich ist, verleiht eine ausreichend starke Kreuzantigenität , um ein wirksamer Impfstoff zur Prävention von Humantuberkulose zu werden. Es wurde auch in der Veterinärmedizin verwendet. Seit den Lieferstopps von Sanofi wird BCG in Frankreich von der MEDAC-Gruppe produziert, mit periodischen Engpässen (auch im Jahr 2020).

Historisch

Kontext

Die Entwicklung des BCG-Impfstoffs erfolgte in einem von der Pockenimpfung beeinflussten Denk- und Praxisrahmen, der sich dann mit einem tierischen Mikroorganismus (Kuhpocken) vor einer menschlichen Krankheit (Pocken oder auf Englisch Pocken) schützte. Das Rindertuberkulose-Erreger Mycobacterium bovis , das beim Menschen Tuberkulose-Infektionen auslösen kann, wurde daher in der Hoffnung eingesetzt, einen Impfstoff gegen Humantuberkulose zu finden. Inokulation von Mycobacterium bovis auf den Menschen in Italien vom Ende des XIX - ten  Jahrhundert verheerende Folgen hatte. In den 1920er Jahren versuchte der Medical Research Council erfolglos, einen eigenen Impfstoff zu entwickeln.

Vor dem entwickelten Impfstoff von Calmette und Guérin , Emil Adolf von Behring hatte einen Impfstoff gegen Rindertuberkulose entwickelt , die er glaubte , dass die Ursache für die menschliche Lungentuberkulose zu sein ( über die Einnahme von Milch von Kühen tragen Mycobacterium bovis ). Dieser Impfstoff , der aus lebenden und getrockneten menschlichen Bazillen besteht, wird sich als unwirksam und sogar gefährlich erweisen. Es inspirierte dennoch die Arbeit von Calmette, die 1908 Berhrings Ansichten über die Ätiologie der menschlichen Tuberkulose teilte, wie auf einem internationalen Kongress erläutert. Saturnin Arloing hatte bereits sehr erfolgreich auf dem Gebiet der Impfung gegen Rindertuberkulose gearbeitet. Auch am Institut Pasteur in Nantes war Gustave Rappin seit 1894 präventiv und therapeutisch einen vielversprechenden Weg gegangen; Diese Bemühungen, die vor 1924 nicht erfolgreich waren, werden von denen von Calmette und Guérin in den Schatten gestellt, während ihre bloße Erinnerung zweifellos unter den späteren Positionen Rappins selbst gelitten haben wird.

Im Jahr 1888 gelang es Pavlovsky, die Oberfläche von geschnittenen Kartoffeln, einem stärkereichen Medium, mit Kulturflächen des Tuberkulose-Bacillus (Mensch) auf Glycerin-Agar zu impfen. 1893 zeigt Sander, dass die Zufuhr von Luft das Wachstum von Feldfrüchten beschleunigt; als Nahrungsquelle scheint ihm die Kartoffel dem Glycerin-Agar und Medien tierischen Ursprungs vorzuziehen.

1903 vertrat von Behring beim Kongress von Kassel die Auffassung, dass die Tuberkulose, unabhängig vom Sitz ihrer Läsionen, fast ausnahmslos intestinalen Ursprungs sei (und damit dem Baumgarten-Tangl-Gesetz  (en) widerspreche ).

Im Jahr 1890 gelang es Grancher und H. Martin, einige Kaninchen durch Impfung mit zunehmender Virulenz von Kulturen der zuerst durch Alterung geschwächten Vogeltuberkulose zu impfen. A. Möller erhält positive Immunisierungsergebnisse (an sich selbst und an Tieren) mit Kulturen von Humantuberkulose , die jedoch durch eine vorherige Passage auf dem Orvet modifiziert wurden . Friedmann erhält eine aktive Impfung bei Rindern mit Hilfe von Schildkrötentuberkelbazillen.

Erfindung des Impfstoffs

Nach seiner Rückkehr aus Indochina (wo er Tuberkulin zur Behandlung von Lupustuberkulose und einer Haut- und Schleimhautform der Lepra ausprobierte ) und nach einem kurzen Aufenthalt in Paris übernahm Albert Calmette 1895 das neue Institut Pasteur de Lille Veterinär Camille Guérin im Jahr 1897, begann er dort 1900 seine Forschungen über Tuberkulose (Mechanismus der bakteriellen Infektion, Anti-Tuberkulose-Immunität).

"Calmette und Guérin verursachen die Aufnahme von Tuberkulosekulturen von Rindern, Menschen, Vögeln und Phleolen bei Kindern, Ziegen und erwachsenen Böcken durch verschiedene Methoden: direkte Einführung der Kulturen in den Verdauungstrakt oder Kontamination des Milchfutters. Ihre Schlussfolgerung ist, dass die Tuberkulose in den allermeisten Fällen nicht durch das Einbringen von Bazillen in die Atemwege, sondern durch die Einnahme von Bazillen-haltigen Produkten infiziert wird.

Nocard stellte ihnen 1902 eine Kultur von Mycobacterium bovis zur Verfügung, die aus einer tuberkulösen Kuh isoliert wurde.

In den Jahren 1905-1906 fanden sie heraus, dass junge Rinder, die von experimentell induzierter Tuberkulose geheilt wurden, nicht erneut infiziert wurden. 1906 veröffentlichten die wöchentlichen Sitzungsberichte der Akademie der Wissenschaften einen Artikel von Calmette und Guérin mit dem Titel Über die Impfung gegen Tuberkulose durch den Verdauungstrakt . Im selben Jahr veröffentlichten die Annalen des Institut Pasteur ihre Memoiren – die dritte so genannte – mit dem Titel Intestinal Origin of Pulmonary Tuberculosis .

das 12. Juni 1906, berichtet die Zeitung Le Matin über die Arbeit von Calmette und Guérin; die Tageszeitung, die zunächst die unmittelbare Möglichkeit der Entwicklung eines Impfstoffs für Rinder erwähnt, berichtet von Calmettes Überzeugung, dass dieser Impfstoff schnell in der Humanmedizin Anwendung finden wird.

In 1908 , eine Beobachtung - und vielleicht ein Hinweis auf den norwegischen Forscher Kristian Feyer Andvord  (in)  - legten sie auf dem Weg der Entdeckung. Um eine Glycerinkultur des Nocard-Stammes emulgierbar zu machen, fügt man ihr Rindergalle hinzu; sie erkennen, dass die so geschaffenen Kulturen ihre Virulenz verlieren. Sie züchten den Erreger der Rindertuberkulose - Mycobacterium bovis - auf Kartoffelscheiben, die in sterile Rindergalle getaucht werden. 1909 legte Calmette einen Zettel auf den Schreibtisch der Académie des Sciences, in dem er den „Tuberkelbazillus bilié“ beschrieb .

1912 gelang es ihnen nach 96 aufeinanderfolgenden Kulturen, den für Rinder unschädlichen Ausgangsstamm zu modifizieren (er blieb für das Pferd pathogen). Dieser teilweise abgeschwächte Bazillus trägt dann den Namen „bilié Calmette-Guérin“ (BCG).

1913 wurde der Impfstoff an Jungrindern und Affen verschiedener Arten getestet.

Während des Ersten Weltkriegs wird es schwierig, die Forschung fortzusetzen  : Lille wird dann von den Deutschen besetzt; Kühe werden requiriert, um die Besatzungstruppen zu ernähren; Autopsie Tiere und erklärt sie für gesund.

In 1919 , rekonstituiert Albert Calmette am Institut Pasteur in Paris ein Arbeitsteam (Camille Guérin, Auguste Boquet und Léopold Nègre ) auf dem tuberkulösen Bazillus (Boquet, Nègre und Jean Valtis wäre für die Herstellung des BCG - Impfstoff bis 1928 verantwortlich sein, das Datum Ankunft von Guérin in Paris). Die 1912 durchgeführten Versuche zur Impfung von Rindern mit dem Gallengangsstamm wurden zwischen 1921 und 1927 wiederholt. Der ursprünglich für den Veterinärbereich konzipierte Impfstoff wurde 1921 von Henri Vallée in einem Modellversuchsbetrieb in Fécamp getestet: Vallée verfährt intravenös Injektionen oder durch Einführen unter die Haut; es wird keine 100%ige Schutzrate erreicht.

Erste Tests

Die allererste menschliche Impfung, die einem erwachsenen Mann intravenös verabreicht wurde, zeigt ihre Unbedenklichkeit .

Der Impfstoff wird auch an Neugeborenen getestet 18. Juli 1921im Kindergarten der Charité in Paris. Der Kinderarzt Benjamin Weill-Hallé und D r Raymond Turpin impfen zunächst ein Neugeborenes , dessen Mutter an Tuberkulose wenige Stunden nach der Geburt gestorben war und in einer kontaminierten Umgebung zu leben genannt. Da der Gesundheitszustand des Kindes nach einem Beobachtungszeitraum von sechs Monaten festgestellt wurde, wurde die Impfung an der Charité zunächst von 1921 bis 1922 und dann von 1922 bis 1924 auf weitere Neugeborene ausgeweitet. Die Ergebnisse dieser Impfungen werden der Akademie für Medizin vorgelegt von A. Calmette, C. Guérin und ihren Mitarbeitern über24. Juni 1924. Der ErsteJuli 1924, hat das Institut Pasteur das erste Produktions- und kostenlose Vertriebszentrum für BCG geschaffen; der Impfstoff wird kostenlos an Ärzte verteilt, die ihn anfordern; im Gegenzug verpflichten sie sich, eine bestimmte Menge an Informationen weiterzuleiten.

Der Impfstoff wurde auch an anthropoiden Affen auf dem Gelände des Institut Pasteur in Guinea in Kindia getestet, dessen Direktor Calmette war. Im Jahr 1922 wurde zwischen dem Institut Pasteur und der Regierung von Französisch-Westafrika ein Abkommen unterzeichnet , das in Französisch-Guinea die Einrichtung gründete, die den Namen Pastoria erhielt . Die Leitung des 35  ha großen Betriebes wurde 1923 dem Veterinär-Kommandanten R. Wilbert übertragen; Maurice Delorme wurde 1925 sein Assistent. Ab 1937 wurde die BCG-Impfstoffproduktion vor Ort durchgeführt.

Erste Kampagnen

Die Impfung begann sich ab 1924 zu entwickeln, insbesondere in Apotheken. Calmette verteilt seinen Stamm dann an eine große Anzahl von Bakteriologen, die ihn erneut verpflanzen, wodurch Hunderte von „Tochterstämmen“ entstehen. Im selben Jahr 1924 beschlossen die Ministerien für Nationale Verteidigung und Kolonien, dass die Labors von Antananarivo, Saigon und Dakar die Impfung der jungen Bevölkerung und der indigenen Truppen durchführen müssen. Wenn tatsächlich 1924-1925 in Madagaskar und Indochina mit Impfungen begonnen wurde, begann das Institut Pasteur de Brazzaville erst mit den ersten ImpfversuchenSeptember 1930.

Benjamin Weill-Hallé und Raymond Turpin führen Impfungen an der Pariser Kindertagesstätte durch. Zwischen 1925 und 1927 impfte Couvelaire in Baudelocque: 305 Neugeborene.

Zwischen September 1926 und August 1927die Compagnie des mines de Béthune impft 850 Kinder. 1927 veröffentlichte Calmette eine Studie mit 21.200 geimpften Kindern, die zu dem Schluss kam, dass der Impfstoff wirksam war. Diese Veröffentlichungen des Jahres 1927 treffen sich schnell Kritiker, zunächst in Frankreich , wo D r Jose Lignières Fragen die allgemeine Sicherheit von BCG , sondern auch im Ausland mit dem britischen Greenwood und dem Schweden Arvid Wallgren , die sie für die Fragilität der Calmette statistischen Beweise unterstreichen (Wallgren war jedoch ein aktiver Promoter von BCG in Schweden).

Gegensätzliche Akzeptanz durch andere Länder

Im Jahr 1925 richtete der Medical Research Council in Kanada ein assoziiertes Komitee für die Erforschung von Tuberkulose und BCG ein, um sowohl die Anwendung beim Menschen als auch bei der Tiermedizin zu untersuchen. 1925 leitete FA Baudouin klinische Studien ein. Auch Armand Frappier forschte dort.

1927 behauptet Petroff, eine virulente Variante aus einer BCG-Kultur zu isolieren. Petroffs Arbeit fand großes Echo und führte zu zahlreichen Studien in Europa (man wird den Ergebnissen von Petroff eine mögliche versehentliche Kontamination entgegenhalten; der Tod von Petroff an Tuberkulose wird diese Hypothese argumentieren). Zwischen 1927 und 1941 führte die Rockefeller Foundation in Verbindung mit dem Henry Phillips Institute und der University of Pennsylvania ein Programm in Jamaika durch  ; Insbesondere wird ein experimenteller Impfstoff untersucht, der aus durch Hitze abgetöteten Bazillen entwickelt wurde (im Gegensatz zu BCG, das ein sogenannter Lebendimpfstoff ist, dh abgeschwächt). Zuerst an psychisch Kranken durchgeführt, nachdem die Sicherheit an Meerschweinchen getestet wurde, wird die klinische Studie in Kingston auf 11.000 Personen ausgedehnt.

Ab 1927 führten Olaf Scheel und Johannes Heimbeck vom Krankenhaus der Krankenpflegeschule Ullevaal Hospital in Oslo zwei getrennte Impfprogramme unter Krankenpflegeschülern durch (jeweils bis 1936 und 1939). Dies ist das erste Mal, dass der Impfstoff Erwachsenen als Injektion angeboten wird. Diese Studien, die kritisiert wurden, weil sie keine Kontrollgruppen verwendet hatten, waren von großer Bedeutung: Auf der Grundlage ihrer Ergebnisse wurde das norwegische BCG-Impfprogramm der Nachkriegszeit konzipiert; es diente als Benchmark für andere Länder.

Die Impfung entwickelte sich in Frankreich in den 1920er Jahren nur langsam (in Skandinavien verbreitete sie sich dagegen leichter). Derzeit sind sie hauptsächlich auf Apotheken und Krankenhausleistungen zurückzuführen.

1928 lud Ludwik Rajchman, Direktor einer Gesundheitsbehörde des Völkerbundes , eine Konferenz zum Thema BCG nach Paris ein. Unter dem Vorsitz von Émile Roux organisiert es seine Arbeit in drei Ausschüssen, klinische, veterinärmedizinische und bakteriologische. Die Konferenz bestätigt ohne zu zögern die Sicherheit des Impfstoffs. In Bezug auf seine Wirksamkeit ist es dagegen weniger bejahend; nach seinen Erkenntnissen erzeugt der Impfstoff nur "ein gewisses Maß an Immunität". Die Kommission, die den von Greenwood entwickelten statistischen Argumenten volle Aufmerksamkeit schenkte, begleitete ihre Stellungnahme mit Empfehlungen für die spätere Forschung. Insbesondere wird die Einführung von Kontrollgruppen empfohlen. Im selben Jahr empfahl eine internationale Veterinärkommission, bestehend aus Italien, den Niederlanden, Österreich, Polen, Deutschland und Frankreich, die BCG-Impfung auf Nutztiere auszudehnen.

In 1930 , das Lübeck Drama brach  : aus 251 geimpften Kindern, 72 Kinder starben allgemeine Tuberkulose, 131 andere entwickelten klinische Tuberkulose mit Heilung und 41 zeigten keine Symptome , sondern unterziehen Tuberkulin - Konvertierung. Die Bundesregierung reicht Klage gegen das Institut Pasteur ein. Der Prozess beginnt Ende 1931. Léopold Nègre weist nach, dass BCG nicht beteiligt ist: Dem Labor, das den Impfstoff vor Ort herstellte, ist ein Fehler unterlaufen: Er war versehentlich kontaminiert. Das Gericht entlastete die BCG und stellte eine versehentliche Kontamination fest. Damals konnte jedoch mangels genetischer Kenntnisse die Frage einer Rückkehr zur Virulenz nicht ausgeschlossen werden.

das 19. April 1932, erinnert ein Rundschreiben des Gesundheitsministers an "das große Interesse" der BCG-Impfung.

Im Jahr 1933 wurde in den offiziellen Empfehlungen zur Bekämpfung der Rindertuberkulose die Verpflichtung zur BCG-Impfung nicht festgelegt. Dies liegt im Ermessen der Züchter.

Start epidemiologischer Studien

1935 wurde die BCG-Kommission des Institut Pasteur geschaffen, deren Direktor Antoine Marfan war (Calmette starb 1933). Im selben Jahr entwarf Calmette als Reaktion auf die Einwände der internationalen Kommission 1928 mit Hilfe des Statistikers Yves Biraud ein randomisiertes Programm mit einer Kontrollgruppe in Algerien, in der Kasbah . Es war damals ein bahnbrechendes Unterfangen, das in der Stichprobengröße nur durch den Streptomycin-Test nach dem Zweiten Weltkrieg übertroffen wurde. 1935 organisierten Aronson und Palmer immer die ersten stichprobenartigen BCG-Tests in Indianerreservaten in den USA und Alaska ( RG Ferguson  (in) , Ligadirektor Tuberkulose Saskatchewan führte zwischen 1933 und 1943 Impfkampagnen bei Aborigines-Kindern und -Krankenschwestern durch).

In den 1940er Jahren hebt Jörgen Lehmann  (en) die Anti-Tuberkulose-Wirkung von Para-Aminosalicylsäure hervor , die erst 1948 wirklich eingesetzt werden wird.

Die wirkliche Nachkriegsentwicklung (aber weder in den USA, noch in Großbritannien, noch in den Niederlanden)

1944 erließ Schweden Gesetze.

1946 organisierte das Dänische Rote Kreuz die BCG-Impfung in Polen, Österreich, Ungarn und Jugoslawien; im folgenden Jahr dehnte sie ihre Aktion auf die amerikanischen und britischen Besatzungszonen in Deutschland aus.

Im Jahr 1947 führte Norwegen eine Impfpflicht für Menschen ein, die negativ auf Tuberkulin getestet wurden.

In Zusammenarbeit mit UNICEF (Lake Success Entscheidung vom12. März 1948) haben die dänischen, norwegischen und schwedischen Rotkreuzorganisationen die Internationale Tuberkulose-Kampagne oder Joint Enterprise gegründet, ein Programm, das jedem europäischen Land bei der Durchführung von Massenimpfungen bei Kindern helfen soll und das dann auf andere Teile der Welt ausgeweitet wird. Die WHO leistet technische Hilfe.

In Juni 1948, der erste internationale BCG-Kongress, der am Institut Pasteur organisiert wird, gibt zu, dass der Impfstoff eine „relative“ Immunität verursacht.

1949 koordinierten das Joint Enterprise, das dänische Statens Seruminstitut und die WHO ihre Bemühungen, verschiedene Fragen zu untersuchen, die bei allgemeinen Impfkampagnen aufgeworfen wurden.

Nach dem Krieg wurden in Großbritannien und den USA groß angelegte Studien mit unterschiedlichen Methoden durchgeführt.

1950 wurde in Frankreich die Impfpflicht eingeführt.

In den 1950er Jahren wurde die Anti-Tuberkulose-Wirkung von Isoniazid nachgewiesen , das ab 1952 eingesetzt wurde.

1974 wurde der BCG-Impfstoff von UNICEF in sein Impfprogramm für Kinder integriert.

BCG neu bewertet

In 1997 , in einem Dokument die Markierung DOTS - Strategie , die WHO das Scheitern des weltweiten Kampfes gegen Tuberkulose auf mehrere Gründe zurückzuführen, darunter „übertriebenes Vertrauen in BCG“ , mit weniger Kontrolle Ressourcen sind in Kraft gesetzt. Arbeit (Screening, Behandlung), ohne die Wirksamkeit des Impfstoffs in Frage zu stellen.

Neue Tuberkulose-Impfstoffe

Der erste neue Impfstoff verwendet einen viralen Vektor, der das 85A-Antigen präsentiert, das vom Ankara-Vaccinia-Stamm getragen wird (Code dieses Impfstoffs MVA85A). Dieser erste Versuch enttäuschte in einer Studie, die in Südafrika an Kindern durchgeführt wurde. Zwei weitere Impfstoffe mit genetisch veränderten Mykobakterienstämmen werden derzeit untersucht: VPM1002 und MTBVAC. Die ersten Untersuchungen wurden bei Kindern durchgeführt, um den Impfschutz zu verbessern.

GlaxoSmithKline hat einen Anti-Tuberkulose-Impfstoff entwickelt, der aus einem rekombinanten Protein besteht: M72. Dieses Protein wird von zwei immunogenen Antigenen von Mycobacterium tuberculosis (Mtb32A und Mtb39A) abgeleitet. Ein Adjuvans-System namens AS01 ist mit diesem antigenen Protein verbunden. Dieser Impfstoffkandidat ist unter seinem Codenamen M72 / AS01 E bekannt . Die Phase-II-Studie zeigte eine akzeptable Sicherheit und die Entwicklung einer humoralen und zellulären Immunität sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Menschen mit HIV.

Eine Studie mit Menschen mit Mycobacterium tuberculosis, die jedoch keine Symptome der Krankheit zeigt, zeigt, dass geimpfte Menschen eine geringere Wahrscheinlichkeit haben, an Tuberkulose zu erkranken.

Wirkungsweise

BCG ist ein lebender injizierter Keim. Seine Wirksamkeit beruht auf dem Prinzip der Immunität gegen Superinfektion , das heißt, dass es nur so lange wirksam ist, wie es im Körper am Leben bleibt (meist lauert in einem Lymphknoten ). Es handelt sich um eine zellvermittelte Immunität . Dies erklärt, warum der Impfstoff möglicherweise "nicht einnimmt". In diesem Fall bleiben die Tests negativ und eine erneute Impfung ist notwendig . Dies erklärt auch, dass die Tests negativ werden können (Verschwinden von im Körper lebendem BCG). Danach ist eine erneute Impfung erforderlich.

Verwaltungsmodalitäten

1921 ging Benjamin Weill-Hallé zur oralen Impfung über. Diese Art der Verabreichung wurde von französischen Ärzten bis nach Einführung der Impfpflicht im Jahr 1950 bevorzugt, während die skandinavischen Länder die Verabreichung auf subkutanem oder sogar intradermalem Weg bereits vor dem Zweiten Weltkrieg befürworteten. Der intradermale Weg wurde 1927 von Professor Arvid Wallgren in Göteborg initiiert . 1939 D r  Berücksichtigung Sol Roy Rosenthal BCG durch mehrere Einstich wegen der hohen Inzidenz von Nebenwirkungen mit intradermal. Der subkutane Weg führte zu zahlreichen kalten Abszessen, die aspiriert oder operativ behandelt werden mussten; ab 1935 wurde diese Verwaltungsform aufgegeben.

In Frankreich wird die Impfung derzeit eher durch Skarifikation (bei Säuglingen) oder auf intradermalem Weg praktiziert.

In seiner frischen Form ist der Impfstoff sehr zerbrechlich, da er licht- und hitzeempfindlich ist. In getrockneter Form konditioniert, kann es mehrere Monate bei 4  ° C gelagert werden , muss jedoch innerhalb von 24 Stunden nach dem Aussetzen verwendet werden.

Artikel 9 des Dekrets vom 9. Juli 1951vorausgesetzt: „Impfpflichtige Personen, die in einer ansteckungsgefährdeten Umgebung leben, müssen vor der Impfung 2 Monate lang vor einer Ansteckung geschützt werden. In der Praxis nicht anwendbar, wurde diese Bestimmung nachträglich aufgehoben.

Effizienz

Laut einer Metaanalyse aus dem Jahr 2014 behält BCG eine signifikante Wirksamkeit gegen die Krankheit und unterstreicht die Bedeutung der Immunisierung von Kindern von Geburt an. Laut derselben Metaanalyse gibt es keinen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den verschiedenen BCG-Stämmen.

Wenn wir die Entwicklung der Regression der Tuberkulose seit dem Studium XIX - ten  Jahrhundert in vielen Ländern objektiv Funden , die vor der Entdeckung der Tuberkulose oder Impfung fielen. Epidemiologen interpretieren es hauptsächlich durch die Verbesserung der Hygiene- und Ernährungsbedingungen.

Harmlosigkeit

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen variiert je nach Impfstamm, Dosis und Immunisierungsmethode sowie dem Alter des Geimpften.

Nebenwirkungen treten bei den jüngsten Geimpften häufiger auf und sind im Allgemeinen mit einer schlechten Verabreichungstechnik und insbesondere einer unzureichenden Verdünnung verbunden. Der derzeitige Impfstoff wird durch intradermale Injektion verabreicht, nicht intramuskulär. In Frankreich enthält die BCG-Durchstechflasche 10 bis 20 Impfstoffdosen.

Die Nebenwirkungen von BCG sind in der Regel lokalisiert ( Becgitis ), mild und erfordern keine Behandlung:

Bei einer Immunschwäche werden schwerwiegendere Komplikationen beobachtet.

Eine von der Internationalen Union gegen Tuberkulose und Lungenkrankheiten gesponserte Umfrage ergab 10.371 Komplikationen nach 1,5 Milliarden BCG-Impfungen bei Erwachsenen und Kindern.

Impfvorschriften

In Frankreich

In Frankreich wurde die Impfung erstmals 1947 durch ein Rundschreiben für bestimmte Berufsgruppen (Schwestern oder Sozialarbeiter, Biologie- und Medizinstudenten und Staatsbeamte) obligatorisch. 1949 riefen Regierungs- und Parlamentsgesetze die Verallgemeinerung der Verpflichtung hervor. Dies kommt im Jahr 1950 (Gesetz n o  50-7 von5. Januar 1950). Von 1950 bis 2007 für Schulkinder. Die Verpflichtung der BCG - Impfung bei Kindern und Jugendlichen wurde offiziell im Sommer 2007 (Dekret ausgesetzt n o  2007-1111 von17. Juli 2007), zugunsten einer Empfehlung zur Impfung einer gezielteren Bevölkerung.

Nimm es 22. Januar 2008des Generaldirektors für Gesundheit zur Ratsamkeit der Beibehaltung der Impfpflicht bei Angehörigen der Gesundheitsberufe empfiehlt der Hohe Rat für öffentliche Gesundheit (HCSP) die5. März 2010die Aufhebung der Pflicht zur BCG-Impfung für Berufstätige und Studenten im Gesundheits- und Sozialbereich, die in den Artikeln L.3112-1, R.3112-1 C und 2 des Gesetzbuchs über das öffentliche Gesundheitswesen genannt sind, begleitet von einem Tuberkulin-Erhaltungstest als Referenztest bei der Aufnahme einer Stelle. Der HCSP empfiehlt eine BCG-Impfung im Einzelfall nach Gefährdungsbeurteilung durch den Betriebsarzt nur für Angehörige der Gesundheitsberufe mit hoher Tuberkulin-Negativ-Exposition. Eine Evaluation der epidemiologischen Auswirkungen der Aussetzung der Impfpflicht durch BCG und Messung der Durchimpfungsrate wurde vom INVS durchgeführt (Publikation 2012).

Impfempfehlungen

Nach Meinung des CSHPF von9. März 2007, Kinder mit hohem Tuberkuloserisiko und daher einer dringenden Impfempfehlung unterliegen, sind:

Das CSHPF empfiehlt auch die Impfung jedes Kindes, dessen Eltern dies beantragen, es sei denn, es ist kontraindiziert.

Die geografischen Gebiete mit hoher Tuberkulose-Inzidenz sind laut WHO  :

Kontraindikationen

Da es sich um einen lebenden Keim handelt, ist der Impfstoff bei Personen mit Immunsuppression kontraindiziert, einschließlich Personen mit HIV oder Personen, die mit Kortikosteroiden oder anderen Immundepressiva behandelt werden, sowie Personen, die Träger bösartiger Erkrankungen sind.

Bei schwangeren Frauen wird die Impfung nicht empfohlen, auch wenn die Gefahr einer Tuberkulose besteht. In dieser Situation ermöglicht die radiologische Überwachung der werdenden Mutter, Lungenläsionen frühzeitig zu erkennen und gegebenenfalls eine Tuberkulose-Behandlung nach bakteriologischen Proben einzuleiten. Ziel ist es, eine Kontamination des Neugeborenen zu vermeiden. Dieses Kind muss von Geburt an mit BCG geimpft werden

Die Injektionsstelle darf kein Träger von Ekzemen sein.

Schließlich ist der Impfstoff bei Menschen, die mit Anti-Tuberkulose-Medikamenten behandelt werden, unlogisch.

Schutzwirkung gegen bestimmte schwere Formen anderer Krankheiten

Mehrere experimentelle Studien an Tier- oder Humanmodellen haben eine immunmodulatorische Rolle von Mykobakterien hervorgehoben, insbesondere Studien, die auf die Immunmechanismen der Entwicklung atopischer Erkrankungen im Rahmen der „ hygienischen Hypothese “ abzielen . Frühe Exposition gegenüber Mycobacterium tuberculosis oder zu nicht-tuberkulösen Mycobakterien wie Mycobacterium vaccae wurde postuliert und gezeigt , um das Risiko der Abnahme Atopie . BCG selbst wird als immunologisches Adjuvans verwendet .

Es wurde auch festgestellt, dass andere "Lebendimpfstoffe" als BCG (der Impfstoff gegen Masern oder was auch immer, oral, gegen Polio ) im Kindesalter metabolische Veränderungen verursachen und epigenetisch nachhaltig sind, die die Reaktion des angeborenen Immunsystems verbessern , andere Infektionen als Tuberkulose behandeln. Diese a priori positive Nebenwirkung von Lebendimpfstoffen ist kaum bekannt. Es scheint einen Prozess zu durchlaufen, der "Immuntraining" genannt wird; was eine Art epigenetische Umprogrammierung eines Teils des Immunsystems sein könnte. Das Immunsystem reagiert dann besser und schneller auf eine Vielzahl von Infektionen (insbesondere Lungeninfektionen); über die einzige Tuberkulose hinaus wäre die Rekonvaleszenz kürzer.

So :

BCG- und Tuberkulintest

BCG verzerrt die Reaktion auf Tuberkulin , was den Test auf Tuberkulose erschwert. Dies erklärt zum Teil die Entscheidung des öffentlichen Gesundheitswesens in den Vereinigten Staaten, Kinder nicht systematisch zu impfen, da dies gegen die Politik der Erkennung und Heilung latenter Formen der Tuberkulose verstoßen würde.

Auch in den Vereinigten Staaten wird bei positivem Tuberkulintest und der geimpften Person systematisch eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs durchgeführt, um die Hypothese einer echten Infektion auszuschließen.

Anmerkung

Ursprünglich stand der BCG-Impfstoff für Calmette- und Guérin-bilie- Impfstoff . Dies liegt daran, dass der fragliche Bakterienstamm durch Passage durch ein Gallenmedium, wie oben erwähnt, erhalten wurde. Daher sprechen wir von der Gallenimpfung von Calmette und Guérin, wenn wir von der BCG-Impfung sprechen. Viele übersetzen jedoch „Bacille de Calmette et Guérin“.

Impfstoffproduktion

Proben der ursprünglichen Stämme des 1921 von Calmette entwickelten BCG-Impfstoffs oder sogar des Stamms von Mycobacterium bovis, aus dem er entwickelt wurde, sind nicht verfügbar.

Alle zur Herstellung des Impfstoffs verwendeten Stämme stammen von denen, die zwischen 1908 und 1921 von Calmette und Guérin hergestellt wurden. Diese Stämme wurden bis in die Jahre 1960/1965 differenziert, als die Techniken der Lagerung durch Gefriertrocknung diesen Differenzierungsprozess stoppten. Im Jahr 2001 gab es 18 Impfstoffhersteller für 7 verwendete Stämme, die sich durch ihre Immunogenität und durch die industriellen Prozesse, aus denen sie stammen, unterscheiden. Die Kopenhagener, Tokyo (oder Tokyo-172-Sorten, die Kiyoshi Shiga 1924 nach Japan brachte ), Glaxo und Pasteur sind die am häufigsten verwendeten.

Mycobacterium microti

Mycobacterium microti, das in den 1930er Jahren von Wells entdeckt und von ihm Wühlmausbazillus genannt wurde , wurde später Mycobacterium tuberculosis var. muris , nicht von Mycobacterium tuberculosis zu unterscheiden. In der Tschechoslowakei wurde von 1951 bis 1969 ein abgeschwächter Impfstoff verwendet, während in Großbritannien von 1950 bis 1952 Versuche mit nicht abgeschwächten Formen durchgeführt wurden.

Forschungswege

Eine Studie aus dem Jahr 2019 zeigte, dass eine intravenöse Immunisierung die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Tuberkulose (im Tiermodell  ; Rhesus-Makaken ) signifikant erhöhen könnte, während das BCG bisher direkt unter der Haut platziert wurde (Weg unter der Haut). Diese Ergebnisse helfen, die Mechanismen des Impfschutzes gegen Tuberkulose besser zu verstehen. Es muss noch gezeigt werden, dass dieser Weg auch die Wirksamkeit des Impfstoffs bei Kindern, Jugendlichen und menschlichen Erwachsenen ohne inakzeptable Nebenwirkungen verbessern würde.

Schützt BCG vor schweren Formen von Covid-19?

Im Frühjahr 2020 , während sich die Covid-19-Pandemie weltweit ausbreitet und eine zweite Welle befürchtet wird, führen Rückmeldungen aus den SARS-CoV- und MERS-CoV- Epidemiekrisen sowie Aspekte der gemeinsamen Pathogenese zwischen diesen drei Viren zu Forschungsbehandlungen für therapeutische Modulation der Immunantwort. Es geht zumindest darum, die Häufigkeit oder Dauer der Behandlung schwerer Fälle zu reduzieren.

Vorbehaltlich der Datenvalidierung und eines Zusammenhangs von Ursache und Wirkung könnte BCG möglicherweise dazu beitragen, Gesundheitspersonal und bestimmte schutzbedürftige Personen besser vor schweren Formen von Covid-19 zu schützen . Experten (einschließlich des INSERM und des Institut Pasteur in Frankreich) und der WHO (12. April 2020) bleiben sehr vorsichtig: „Diese Wirkungen sind nicht gut charakterisiert und ihre klinische Relevanz ist unbekannt“ . das12. April 2020, erinnerte die WHO daran, dass es bisher noch keinen Hinweis darauf gebe, dass BCG vor SARS-CoV-2 schützt . In Ermangelung eines Nachweises empfiehlt die WHO oder eine Gesundheitsbehörde keine zusätzliche Impfung (außer Impfung Neugeborener in Ländern oder Gebieten mit "hoher Tuberkuloseinzidenz").
Mehrere Argumente mahnen in der Tat zur Vorsicht:

Laut einer amerikanischen Studie, veröffentlicht am 9. Juli 2020in der Zeitschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) zeigt tendenziell, dass der BCG-Impfstoff einen gewissen Einfluss auf Covid-19 haben würde.

Tatsächlich stellten die Autoren der Studie fest, dass „jede 10%ige Zunahme des Einsatzes des BCG-Impfstoffs mit einer 10,4%igen Verringerung der Sterblichkeit durch Covid-19 verbunden ist“. Die in der Studie erscheinenden Beobachtungen wurden in 22 Ländern weltweit durchgeführt, die sozial vergleichbar sind (Zugang zu Gesundheitsversorgung, Infrastrukturen, Urbanisierungsgrad usw.).

Länder, die kein nationales BCG-Impfprogramm haben, hätten eine höhere Sterblichkeit durch Covid-19 im Vergleich zu Ländern mit einem gut etablierten BCG-Programm. Die BCG-Impfung, die zunächst gegen die für Tuberkulose verantwortlichen Koch-Bakterien schützt , würde zu einer stark gestärkten Immunität gegen Atemwegsinfektionen führen und eine starke Immunstimulation gegen Covid-19 erzeugen. Diese Arbeit kommt jedoch nicht auf einen direkten Ursache-Wirkungs-Zusammenhang zwischen dem BCG-Impfstoff und Covid-19, sondern auf einen einfachen Zusammenhang. Die Forschung muss daher weiterhin herausfinden, ob die Wirkung des Impfstoffs tatsächlich oder nur ein Zufall ist.

[Sekundärquelle benötigt]

Verschieden

Dieser Impfstoff ist Teil der Liste der unentbehrlichen Medikamente der Weltgesundheitsorganisation (Liste aktualisiert inApril 2013).

Ein Gebäude der National Veterinary School of Alfort (ENVA), das 2014 eingeweiht wurde, wurde zu Ehren der Schöpfer dieses Impfstoffs benannt. Dieses Gebäude wird Camille-Guérin (oder BCG) Gebäude genannt.

Hinweise und Referenzen

Anmerkungen

  1. Ursprünglich bedeutet BCG-Impfstoff Calmette- und Guérin-Bilié- Impfstoff, da der abgeschwächte Stamm durch Kultur auf einem Gallenmedium gewonnen wird. Daher sprechen wir von der Gallenimpfung von Calmette und Guérin, wenn wir von der BCG-Impfung sprechen. Die Verwendung schreibt jedoch vor, dass BCG in einem Kontext, der Bakterien hervorruft , auch Bacillus von Calmette und Guérin bedeutet.
  2. Ebenfalls 1908 inokulierte Edwin Klebs abgeschwächte Bazillen bei Meerschweinchen und Menschen
  3. Bei dieser Gelegenheit, am 15. Oktober 1928, war Strashimir Alburtus Petroff lange Zeit gegen die BCG; russischer Abstammung Petroff war Direktor des Saranac-Labors und des Trudeau-Instituts. Er wurde während der Lübeck-Affäre von den deutschen Behörden konsultiert; das Saranac-Labor hätte einen Impfstoff entwickelt, der auf einem durch Hitze abgetöteten Bazillus basiert
  4. In Schweden zum Beispiel ist die im Jahr 1920 gegeben Stamm D r  Calmette zu D r Anders Wassen  (in) Labor Göteborg / Göteborg , die zur Impfstoffherstellung verwendet wurden. Dieser Göteborger Stamm wurde dann von 1972 bis 1978 in Dänemark verwendet. Seit 1979 ist es der dänische Stamm Kopenhagen 1331 , der in Schweden verwendet wird

Verweise

  1. „  BCG-Mangel  “ , auf www.urofrance.org ,15. Januar 2020(Zugriff am 2. Mai 2020 )
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Siehe auch

Literaturverzeichnis

Verwandte Artikel

Externe Links