Die Inaktivierung des X-Chromosoms , auch Lyonisierung genannt , ist ein Prozess, bei dem eines der beiden X-Chromosomen des weiblichen Säugetiers inaktiviert wird. Am Ende dieses Prozesses hört die Mehrheit der Gene auf dem inaktiven X-Chromosom auf, exprimiert zu werden. Die Inaktivierung des X-Chromosoms ist ein Dosisausgleichsmechanismus. Tatsächlich hat das weibliche Säugetier zwei X-Chromosomen und das männliche nur eines. Dieses Chromosom weist jedoch im Gegensatz zum Y-Chromosom viele Gene auf, die an der Funktion von Zellen beteiligt sind . Ohne Inaktivierung würde das Weibchen daher doppelt so viel von bestimmten Proteinen produzieren wie das Männchen.
Die Inaktivierung erfolgt durch Heterochromatinisierung des X-Chromosoms. Die Auswahl des X-Chromosoms erfolgt zufällig während der Segmentierung, einem Stadium der Zellteilung der Blastomere, das der Implantation vorausgeht. Die Inaktivierung wird bei den meisten Säugetieren zufällig durchgeführt. Im besonderen Fall von Beuteltieren wird es nur auf das väterliche X angewendet.
Im Jahr 1959 zeigte Susumu Ohno, dass die beiden X-Chromosomen weiblicher Mäuse unterschiedlich waren: eines sieht aus wie Autosomen und das andere ist kondensiert und heterochromosomiert und bildet eine kompakte Struktur innerhalb des Kerns, die als Barr-Korpuskel bezeichnet wird . Dieser Befund legt nahe, dass eines der X-Chromosomen einen Inaktivierungsprozess durchläuft. 1961 schlug Mary F. Lyon vor, dass die Inaktivierung eines der X-Chromosomen des Weibchens während der Entwicklung stattfindet und dann klonal vermehrt wird, was den Phänotyp der gefleckten weiblichen Mäuse erklärt, die heterozygot für die Gene der Fellfarbe sind. Die Lyoner Hypothese erklärt auch, dass eine der Kopien des X-Chromosoms in weiblichen Zellen extrem kondensiert ist und dass sich Mäuse mit nur einer Kopie des X-Chromosoms zu fruchtbaren Frauen entwickeln. Unabhängig davon beobachtete Ernest Beutler, der heterozygote Frauen untersuchte , denen das für das Enzym Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase ( G6PD ) auf dem X-Chromosom kodierende Gen fehlt , dass bei diesen Personen zwei Populationen von Erythrozytenzellen nebeneinander existieren : vollständig defiziente Zellen und normale Zellen. Er folgerte, dass nur eines der X-Chromosomen in den Vorläufern von Erythrozyten aktiv ist und dass die Inaktivierung je nach Zelle das eine oder andere der Chromosomen beeinflusst. Bei diesen Frauen inaktivierten G6PD-defiziente Zellen das X-Chromosom, das das gesunde G6PD-Gen trägt. In diesen Zellen befinden sich die beiden Kopien des G6PD-Gens in der folgenden Konfiguration: Die Kopie auf dem inaktiven X-Chromosom ist gesund, aber nicht exprimiert (daher nicht funktionsfähig); Die Kopie auf dem aktiven X-Chromosom ist mutiert und exprimiert (ebenfalls nicht funktionsfähig).
Bei Mäusen tritt die erste frühe Inaktivierung des väterlichen X-Chromosoms im Embryo in den zwei oder vier Zellstadien auf.
Im Blastozystenstadium wird das inaktive Chromosom in den Zellen der inneren Zellmasse (dem Ursprung des Embryos) reaktiviert. Andererseits behalten die Zellen des Trophoblasten (am Ursprung des extraembryonalen Gewebes, das die Plazenta und die anderen Stützgewebe des Embryos ergibt ) die Inaktivierung des väterlichen X-Chromosoms bei.
Anschließend inaktiviert jede dieser Epiblastenzellen (Nachkommen von Zellen der inneren Zellmasse der Blastozyste) zufällig und unabhängig eine Kopie eines X-Chromosoms. Der Inaktivierungsprozess ist während des gesamten Lebens der Zelle irreversibel. Daher haben die Nachkommen dieser Zellen das gleiche inaktivierte X wie die der Elternzelle. Dies führt zu Mosaik, wenn eine Frau heterozygot für ein mit dem X-Chromosom verbundenes Gen ist, was bei Katzen mit mehrfarbigen Mänteln wie Schildpattmänteln zu sehen ist .
Das inaktive X-Chromosom wird in Keimbahnzellen reaktiviert .
Weibliche Säugetiere haben zwei X-Chromosomen, und in allen Zellen ist eines der X-Chromosomen aktiv (als Xa bezeichnet) und das andere inaktiv (als Xi bezeichnet). Studien an Zellen mit einem oder mehreren zusätzlichen X-Chromosomen zeigen jedoch, dass nur ein X-Chromosom der Inaktivierung entgeht. Ebenso ist die Trisomie des X-Chromosoms ( Triple-X-Syndrom genannt ) im Gegensatz zu anderen Trisomien nahezu asymptomatisch und kann für das gesamte Leben einer Frau unbemerkt bleiben. Bei diesen Frauen sind zwei der drei X-Chromosomen inaktiviert. Diese Beobachtungen legen nahe, dass es einen Mechanismus zum Zählen von X-Chromosomen innerhalb der Zelle gibt, der es ermöglicht, dass nur ein Chromosom im aktiven Zustand gehalten wird.
Es wird die Hypothese aufgestellt, dass es einen Blockierungsfaktor gibt, der an das X-Chromosom bindet und dessen Inaktivierung verhindert. Der Blockierungsfaktor wäre einschränkend: Sobald das Blockierungsmolekül an das X-Chromosom gebunden ist, ist das andere X nicht mehr vor Inaktivierung geschützt. Diese Hypothese wird durch die Existenz eines einzelnen Xa in Zellen mit mehreren X-Chromosomen und durch die Existenz von zwei Xa in Zelllinien mit doppelt so vielen Autosomen wie normale Linien gestärkt. Die Sequenzen des X-Inaktivierungszentrums (XIC für X-Inaktivierungszentrum genannt ), die sich auf dem X-Chromosom befinden, steuern die Inaktivierung des X-Chromosoms. Der Blockierungsfaktor würde die XIC-Sequenzen binden.
Der XIC des X-Chromosoms ist notwendig und ausreichend, um die Inaktivierung des X-Chromosoms zu bewirken. Die chromosomalen Translokationen, die die Verschiebung des XIC auf einem Autosomenchromosom verursachen, führen zur Inaktivierung des Autosoms, und das X-Chromosom hat seinen XIC n 'verloren. ist nicht inaktiviert. XIC enthält zwei Gene, die in nicht-kodierende RNAs transkribiert wurden : Xist und Tsix, die beide an der Inaktivierung des X-Chromosoms beteiligt sind. XIC enthält auch Bindungsstellen für bekannte und unbekannte regulatorische Proteine.
Das Xist- Gen (Xi-spezifisches Transkript oder X inaktives spezifisches Transkript) produziert eine nicht-kodierende RNA von 17 Kilobasen. Xi produziert Xist-RNA, während die Genexpression auf Xa unterdrückt wird. In Abwesenheit von Xist kann das X-Chromosom nicht inaktiviert werden. Die Expression von Xist aus einem Autosomenchromosom führt zu seiner Inaktivierung.
Vor der Inaktivierung produzieren beide X-Chromosomen Xist-RNA in kleinen Mengen. Während des Inaktivierungsprozesses stoppt das zukünftige Xa die Produktion dieser RNA, während Xi sie erheblich erhöht. Auf dem zukünftigen Xi bedeckt die Xist-RNA allmählich das Chromosom und induziert dessen Inaktivierung.
Wie Xist produziert das Tsix-Gen eine nicht translatierte RNA aus dem zum Xist-Gen komplementären Strang: Es ist ein Antisense-Gen für Xist. Tsix ist ein Inhibitor von Xist: Ein X-Chromosom, das eine Mutation trägt, die die Expression von Tsix aufhebt, wird systematisch inaktiviert.