Dystrophin

Das Dystrophin ist ein Protein, das normalerweise hauptsächlich in der Zellmembran aller Muskelfasern (glatt, gestreift oder kardial) vorhanden ist. Es ist wichtig für die Aufrechterhaltung der zellularen Architektur. Es wird vom DMD- Gen kodiert , das sich auf dem menschlichen X-Chromosom befindet .

Ausdruck

Dystrophin ist ein sub-sarkolämisches Protein, das daher unterhalb der Zellmembranen vorhanden ist. Es wird in glatten, gestreiften und Herzmuskelzellen sowie in Purkinje- und Netzhautzellen exprimiert . Es wird in diesen Zellen konstitutiv exprimiert.

Ein Defekt in der Expression von Dystrophin führt zu mehr oder weniger schwerwiegenden Pathologien, sogenannten Dystrophinopathien, einschließlich Duchenne- und Becker- Myopathien .

Das für Dystrophin kodierende Gen DMD ist das längste Gen beim Menschen. Es wird vom X-Chromosom getragen und ist 2300 kb groß. Es codiert eine 14 Kb mRNA. Es enthält 79 Exons und 7 alternative Promotoren: Es gibt daher ein alternatives Spleißen des Dystrophin-Gens, das zu 7 verschiedenen Isoformen von Dystrophin führt. Jeder dieser Promotoren wird je nach Zelltyp unterschiedlich exprimiert.

Das Protein selbst ist ungefähr 400 KDa. Es bindet Aktinfilamente an seine N-terminale Domäne und an seine C-terminale Domäne den DAPC-Komplex (Dystrophin Associated Protein Complex). Es stabilisiert diesen Komplex durch seine Anwesenheit. Es wird verwendet, um die Architektur der Muskelfasern aufrechtzuerhalten, indem es als Ankerpunkt für extrazelluläre Proteine ​​und Proteine ​​im inneren Zytoskelett der Zelle dient.

Rolle bei Myopathien

Im Dystrophin-Gen können verschiedene Mutationen auftreten:

• Mutationen, die zu einer Abwesenheit von Protein führen (aufgrund einer Insertion, Deletion, die einen Leserahmensprung erzeugt, und des Auftretens eines Stoppcodons). In diesem Fall wird das Protein nicht exprimiert (es wird sofort vom Proteasom abgebaut). Wir haben dann Duchenne - Muskeldystrophie . Es ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Schwächung der Muskeln der Gliedmaßen und des Rumpfes, was zu einer schweren motorischen und kardio-respiratorischen Unfähigkeit führt, normalerweise nach dem Alter von 10 bis 13 Jahren. Jungen sind am stärksten von dieser Krankheit betroffen. Töchter, die heterozygot für das mutierte Gen sind, sind gesunde Träger, können aber die Krankheit übertragen. Nur Töchter, die homozygot (mit 2 mutierten Genen) für die Krankheit sind, könnten betroffen sein, aber der Vater müsste die Krankheit haben. Es ist eine mit dem X-Chromosom verbundene Krankheit mit rezessiver Übertragung. Es erreicht 1 von 3.500 Jungen bei der Geburt.
• Mutationen, die ein verkürztes Protein ergeben (daher aufgrund einer Insertion oder Deletion, die keinen Leserahmensprung oder eine Mutation mit falschem Sinn induziert ). Das Protein ist verkürzt, aber teilweise funktionsfähig. Wir haben Beckers Muskeldystrophie .

Mutationen in diesem Protein können auch Kardiomyopathien verursachen.

Anmerkungen und Referenzen

1. Hoffman EP, Brown Jr. RH, Kunkel LM, Dystrophin: das Proteinprodukt des Duchenne-Muskeldystrophie-Locus , Cell, 1987; 51: 919–928
2. Koenig M., Hoffman EP, Bertelson CJ et al. Vollständige Klonierung der cDNA der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und vorläufige genomische Organisation des DMD-Gens bei normalen und betroffenen Personen , Cell, 1987; 50: 509–517
3. Rybakova IN, Patel JR, Ervasti JM, Der Dystrophin-Komplex bildet eine mechanisch starke Verbindung zwischen dem Sarkolemma und dem costameren Aktin , J Cell Biol, 2000; 150: 1209–1214