Morphium | ||
2D-Struktur von Morphin und 3D-Animation | ||
Identifizierung | ||
---|---|---|
DCI | Morphium | |
IUPAC-Name | 17-Methyl-7,8-didehydro-4,5α-epoxymorphinan-3,6α-diol | |
N o CAS |
(Morphinsulfat) |
|
N o ECHA | 100.000.291 | |
N o EG | 200-320-2 | |
N o RTECS | QC8760000 (penta - Hydrat von Sulfat ) | |
ATC-Code | N02 | |
Arzneimittelbank | DB00295 | |
PubChem | 5288826 | |
ChEBI | 17303 | |
LÄCHELN |
[H] [C @] 12C = C [C @ H] (O) [C @@ H] 3Oc4c (O) ccc5C [C @ H] 1N (C) CC [C @@] 23c45 , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11+, 13-, 16-, 17- / m0 / s1 Std. InChI: InChI = 1S / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 ( 15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11+, 13-, 16-, 17- / m0 / s1 Std. InChIKey: BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N |
|
Aussehen | Weißes Pulver • Klare Lösung | |
Chemische Eigenschaften | ||
Formel |
C 17 H 19 N O 3 [Isomere] |
|
Molmasse | 285,3377 ± 0,016 g / mol C 71,56 %, H 6,71 %, N 4,91 %, O 16,82 %, |
|
pKa | 7,9 | |
Physikalische Eigenschaften | ||
T ° Fusion | 195 bis 200 °C | |
T ° Kochen | 254 °C | |
Löslichkeit | 0,15 g L -1 in Wasser bei 20 ° C | |
Volumenmasse | 1,31 gcm -3 | |
Vorsichtsmaßnahmen | ||
SGH | ||
Warnung H302, H302 : Gesundheitsschädlich beim Verschlucken |
||
Pharmakokinetische Daten | ||
Bioverfügbarkeit | Oral: ~ 30% Subkutan: ~ 50% |
|
Proteinbindung | 30–40% | |
Stoffwechsel | Leber (90%) | |
Halbwertszeit von Elimin. | 2 bis 3 Stunden (aktiver Metabolit 3-6 Stunden) | |
Ausscheidung |
Harnwege (90%) |
|
Therapeutische Überlegungen | ||
Therapeutischer Kurs | Analgetisches Opioid • Erstaunlich | |
Verabreichungsweg | Oral, subcut., IV, IM, epidural, intrathekal |
|
Schwangerschaft | Nutzbar, unter bestimmten Bedingungen |
|
Autofahren | Gefährlich | |
Vorsichtsmaßnahmen | Atemdepressivum | |
Gegenmittel | Naloxon | |
Psychotroper Charakter | ||
Kategorie | Opioid- Depressivum | |
Art zu konsumieren |
Verschlucken, Einatmen ( Schnüffeln ), Einatmen (Rauchen), Injektion |
|
Abhängigkeitsrisiko | Sehr hoch (physisch und psychisch) bei nicht-therapeutischer Anwendung | |
Einheiten von SI und STP, sofern nicht anders angegeben. | ||
Das Morphin (griechisch Μορφεύς , Morpheus , der griechische Gott des Schlafes und der Träume) ist das Hauptalkaloid des Opiums , des Latex des Schlafmohns ( Papaver somniferum ). Es ist ein komplexes Molekül, das in der Medizin als Analgetikum (Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung) und als Medikament wegen seiner euphorischen Wirkung verwendet wird .
Opium wird arzneilich für den verwendeten III th Jahrtausend vor Christus. AD in verschiedenen Kulturen und war eine der Säulen der traditionellen Pharmakopöe, aber Morphin wird dennoch 1804 entdeckt und isoliert ; seine chemische Natur und pharmazeutische Verwendung wurden in den folgenden Jahren von dem Deutschen Friedrich Wilhelm Sertürner begründet und revolutionierten die Analgesie in der Medizin.
Es ist das Benchmark- Schmerzmittel , eines der wirksamsten und eines der am häufigsten verwendeten der Welt, mit dem die Wirksamkeit anderer Anti-Schmerz-Medikamente verglichen wird. In oraler Form mit verlängerter oder sofortiger Freisetzung oder als Lösung zur subkutanen oder intravenösen Injektion erhältlich, nimmt es im therapeutischen Arsenal gegen starke oder rebellische Schmerzen, insbesondere krebsartigen Ursprungs, immer noch einen herausragenden Platz ein.
Seine Pharmakologie ist eine der bekanntesten und am besten erforschten, und viele der vielfältigen Wirkungen sind gut dokumentiert. Es wirkt durch die Aktivierung der Opiatrezeptoren (µ-Rezeptor). Es induziert eine tiefe Analgesie und Atemdepression, die zum Tod durch Erstickung führen können. Ein manchmal intensiver Zustand der Euphorie wird durch Morphin verursacht, das seinen Missbrauch fördert.
Bei längerer Einnahme beginnt die Abhängigkeit : Die Morphindosen, die erforderlich sind, um die Wirkung der ersten Einnahme auszugleichen, können enorm ansteigen (zum Beispiel ist es möglich, bei längerem Gebrauch von 5 mg Morphin auf 20 mg zu steigen, um die die gleichen Auswirkungen wie anfänglich spüren), dieser Anstieg verstärkt dann außerhalb einer medizinischen Anwendung die Risiken einer Überdosierung und Atemdepressionen, die zum Tod führen können, sowie einer Sucht, die mit einem Entzugssyndrom verbunden ist , dessen Schwere von der Dauer der Anwendung abhängt und die aufgenommenen Dosen.
Morphin wird daher in den meisten Ländern der Welt als Betäubungsmittel eingestuft .
Aus Morphin wurden viele Verbindungen mit ähnlicher Wirkung wie Heroin abgeleitet , einige andere wurden aus Thebain (einem anderen Opiumalkaloid) wie Oxycodon , Buprenorphin und Hydromorphon synthetisiert . Darüber hinaus haben andere strukturell unterschiedliche Moleküle wie Fentanyl , Methadon oder Tramadol vergleichbare analgetische Wirkungen, binden an dieselben Rezeptoren und werden daher in der Familie der Betäubungsmittel zusammengefasst . Während aus Opium gewonnene Substanzen Opiate genannt werden, werden Substanzen, die ähnliche Wirkungen wie Morphin haben und an die gleichen Ziele im Gehirn binden, als Opioide bezeichnet.
Morphin kommt hauptsächlich im Latex des Schlafmohns ( Papaver somniferum ) vor, aber auch in dem anderer Arten der Gattung Papaver wie Papaver dubium (zweifelhafter Mohn) und Papaver argemone .
Rohopium enthält je nach Sorte und Quelle zwischen 4 und 21 % Morphin. Das offizielle Opium von standardisierter pharmazeutischer Qualität muss 10 % Morphin titrieren.
Morphin und andere Opiumalkaloide werden in der Mohnpflanze auf Milchzellebene in den Zwiebeln aus Tyrosin synthetisiert, einer in der Natur üblichen Aminosäure, die in Retikulin und dann in Salutaridin umgewandelt wird.
Die Latexproduktion ist einige Tage nach dem Fallen der Blütenblätter am höchsten und wird zu diesem Zeitpunkt geerntet. Der Latex wird dann trocknen gelassen, so wie er ist verwendet oder zum Rauchen oder zur Extraktion von Morphin, Codein oder Thebain gereinigt.
Die Extraktion kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, von denen die meisten die Wirkung von Kalk oder Calciumchlorid verwenden, bevor sie durch die Wirkung von Ammoniumchlorid oder Salzsäure ausgefällt werden, um das Morphin als Salzsalz (Morphinhydrochlorid) auszufällen. Morphin kann auch aus Thebain bei industriellen Prozessen gefunden werden.
Diese Methoden werden industriell oder von geheimen Laboratorien praktiziert, um Heroin durch Acetylierung von Morphin herzustellen.
Frankreich und Australien sind die wichtigsten legalen Morphinproduzenten.
Bekannt als eine der ersten Drogengeschichten, bezeugen verschiedene historische Quellen die Verwendung des Mohns durch die Sumerer , Ägypter , Griechen , Römer und viele Völker der Antike , hauptsächlich wegen seiner beruhigenden und schmerzstillenden Eigenschaften . Plinius der Ältere in seiner erwähnten Naturgeschichte und beschreibt die Anwendung und Wirkung, und der berühmte Galen bereits verwendet das II th Jahrhundert . Während des Mittelalters und der Renaissance einen prominenten Platz in der europäischen Pharmakopöe einnehmend , im Garten der Klöster als offizielle Pflanze kultiviert , wird sie ausgewählt: Aus dem hypothetischen Originalmohn Papaver setigerum wurde die Sorte, die wir heute kennen, Papaver somniferum . Tatsächlich ist kein Exemplar von Mohn in freier Wildbahn bekannt.
Bereits 1688 bezeichnete Daniel Ludwig, Arzt des Herzogs von Sachsen-Gotha, Morphium in seinem „Apothekenaufsatz“ unter dem Begriff „Opiummagisterium“. Es extrahiert Morphin durch Säure-Base-Extraktion gefolgt von Fällung. Morphin wurde jedoch erst 1804 wirklich entdeckt. Morphin und seine Salze ( Codex von 1866) wurden zum Schmerzmittel schlechthin bei schmerzhaften, akuten oder chronischen Syndromen.
Morphin wurde 1804 gleichzeitig von Armand Seguin und Bernard Courtois sowie von Jean-François Derosne ("Salz von Derosne") entdeckt, aber Friedrich Wilhelm Sertürner, einem jungen Apotheker aus Eimbeck bei Hannover , hat das verdient.
Friedrich Sertüner veröffentlichte 1805 eine Vorstudie im Journal der Pharmacie von Johann Trommsdorff und dann 1806 den letzten Artikel, in dem er feststellte, dass er von Derosnes Entdeckungen erst nach eigenen Schlussfolgerungen Kenntnis erlangt hatte. Im Jahr 1811 veröffentlichte er mehrere Artikel im Journal der Pharmacie von Johann Trommsdorff, in denen er die Alkaliqualität von Principium somniferum deutlich machte . 1815 identifizierte er mehrere Komponenten.
Schließlich ist es ein 1817 erschienener Artikel in den Annalen der Physik von GIlbert, der seine Arbeiten über die Substanz bekannt macht, die Sertürner heute in Anlehnung an Morpheus „ Morphium “ nennt , und über die andere Komponente, die er aus Opium isoliert: „Meconsäure“.
Gay-Lussac ließ diesen Artikel übersetzen und sofort in den renommierten Annales de Chimie veröffentlichen . Er war es, der den Begriff „ Morphin “ einführte . Im Vorwort, das er dieser Übersetzung beifügte, initiierte Gay-Lussac insbesondere ein System zur Standardisierung der Nomenklatur der organischen Chemie, das zur ersten Veranschaulichung den Begriff „Morphin“ aufwies. Gay-Lussac bat Robiquet , die Ergebnisse von Sertrüner zu überprüfen: "Derosnes Salz" stellte sich als eine andere Substanz als Morphin heraus. Robiquet nannte die gereinigte Substanz, die aus den Salzen von Derosne entsteht, „Narkotin“ (obwohl diese Salze keine narkotischen Eigenschaften hatten).
Der Streit um die Priorität der Morphiumentdeckung wurde 1831 beigelegt, als Sertürner den Montyon-Preis des Institut de France erhielt .
Durch Kombination mit Säuren hergestellt, bildete Morphin verschiedene Salze: Morphinacetat, Morphinsulfat und Hydrochlorid.
Die Entdeckung von Morphin und anderen Alkaloiden ist ein entscheidender Punkt in der Entwicklung der organischen Chemie in der Geschichte.
1818 gab Magendie bekannt, dass es ihm gelungen sei, das Leiden einer Frau zu lindern. Er verwendet dann Morphin anstelle von Opium in der klinischen Praxis mit oraler Verschreibung als Beruhigungsmittel und Analgetikum. 1819 erschien erstmals ein trinkbares Morphinacetat auf einem Rezeptformular für die Pariser Krankenhäuser, aber erst 1822 machte die Veröffentlichung seiner Form Morphium der medizinischen Welt bekannt. Es charakterisiert seine Verwendung in Form von Sulfat und Acetat. Die Einnahme von Morphin erfolgt dann in der Therapie dank Präparaten von Morphinsalzen auf Basis von Morphinacetat, die Magendie "beruhigende Tropfen" nannte .
1828 klärte Bally auf der Grundlage einer Studie mit mehr als 700 Patienten die Wirkung von Morphin; er veröffentlicht seine Beobachtungen über die therapeutischen Wirkungen von Morphin oder Narcein ; 1823 untersuchte Bally die Wirkung von Morphinacetat unter Ausschluss aller anderen Salze.
Im Jahr 1831 machte William Grégory in Edinburgh ein Verfahren zur Gewinnung von Morphinhydrochlorid zu einem Preis bekannt, der mit dem von Laudanum vergleichbar und sehr rein ist. Dieses Produkt wurde bereits 1833 vermarktet.
1832 entdeckte Robiquet bei der Untersuchung von Gregorys Verfahren einen weiteren Wirkstoff im Opium, Codein .
Die Galenik beschränkte sich dann oft auf orale Formulierungen , hauptsächlich Lösungen oder Sirupe
Die Anwendung der endermalen Methode, die darin bestand, Puder auf einen Teil der Haut aufzutragen, der durch eine Blase, einen Bürgermeisterhammer oder durch Kanthariden freigelegt wurde , war damals marginal und wurde für die Behandlung von Rheuma untersucht; 1837 führte Lafargue mit einer Lanzette eine subkutane Impfung durch, die als "Morphin-Impfung" bekannt ist .
Morphin wird der Erfindung der Injektionsspritze mit Hohlnadel des Lyoner Orthopäden Charles Pravaz im Jahr 1850 entsprechen, die zunächst zur Injektion von koagulierendem Eisen bei der Behandlung von Aneurysmen gedacht war . Es war jedoch der schottische Arzt Alexander Wood, der als erster die subkutane Injektion von Morphin durchführte; dann stellte er in einer Reihe von Beobachtungen, die er 1855 veröffentlichte, die Wirksamkeit der praktizierten Injektionen, insbesondere derjenigen, die Morphinhydrochlorid enthielten, gegen Neuralgien fest.
Galenische Formen zur intravenösen Injektion von Morphin beim Menschen werden erst im 20. Jahrhundert verfügbar sein, insbesondere in Kombination mit Scopolamin .
Das Aussehen der injizierbaren Form, vor allem auf dem Schlachtfeld ( Bürgerkrieg in den Vereinigten Staaten , Krimkrieg , Preußisch-österreichischen Krieg , der Deutsch-Französischen Krieg von 1870 in Europa , usw. ) revolutionierte die Behandlung von Wunden und chirurgischen Eingriffe, vor allem bei Amputationen, die es für den Patienten erträglicher macht.
In diesem Kontext der Verwendung in der Militärmedizin taucht die sogenannte "Soldatenkrankheit", dann "Morphin" und schließlich "Morphinsucht" auf.
Während des Krieges von 1870 wurde Morphium hemmungslos an die Verwundeten verteilt; es wird auch an wehrfähige Kämpfer verteilt, denen es den Mut gibt, an die Front zu gehen. Die ersten Beschreibungen der Morphinsucht erschienen 1871 , zumal es damals in vielen handwerklichen pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung verschiedenster Leiden rezeptfrei erhältlich war. Opium wurde jedoch viel häufiger verwendet.
In 1877 , der D r Levinstein und Pharmakologe Louis Lewin vorstellen , das Konzept der Manie nach der Psychiatrie , im Entstehen begriffenen und beschreiben zum ersten Mal , was wir „nennen Sucht “ Branding für die Öffentlichkeit Morphin in diesem Bild abwertend. Sein weniger zugänglicher Preis, den Alkohol ein Produkt in der Mode unter der Aristokratie bis Anfang macht XX - ten für ihren Morphinismus ist bekannt Jahrhundert Anzahl bekannter Zeichen: Baudelaire , John Pemberton , Bela Lugosi , Hermann Göring , Otto von Bismarck , Alphonse Daudet , Jules Verne im Anschluss an eine Kugel in den Fuß, Édith Piaf , usw. Am Ende des XIX - ten Jahrhunderts, ist Morphin eine der beliebtesten Drogen aller Zeiten und einer der effektivsten.
Morphinomanie ist dann in den wohlhabenden Schichten sehr verbreitet, und die Methoden der Entgiftung oder des Entzugs sind vielfältig, mit Missbrauch. Die Entwöhnungsprotokolle reichen dann vom abrupten Entzug von Morphin bis hin zu einer nachlassenden Entwöhnung auf Kosten des Patienten, wie Laurent Tailhade damals in seiner Broschüre La Noire Idole anprangerte . Moralische Urteile sind dann an der Tagesordnung, daneben rassische oder politische Vorurteile.
Morphin, obwohl wegen seiner Sucht gefürchtet, wurde während des Ersten Weltkriegs auch an Front und Heck an Soldaten verabreicht. Manche werden süchtig danach, wie Hermann Göring , der ursprünglich wegen einer Beinverletzung behandelt wurde.
Im Jahr 1874 entdeckte Alder Wright Diacetylmorphin , das „ Heroin “ genannt wurde, in Anlehnung an die Hoffnungen, die es als möglichen Ersatz für Morphin, eine Quelle der Sucht, weckte. Neben seiner Verwendung als Analgetikum ( Analgetikum ), Hustenstiller vor allem in Sirupen (wofür es durch sein Prodrug Codein die Indikation beibehalten hat ), wurde es in den Vereinigten Staaten von Amerika zur Behandlung einer ganzen Reihe von psychischen Erkrankungen ( Alkoholismus) eingesetzt , Depression , manisch-depressive Krankheit , Hysterie , gaben Mütter es um ihre Kinder , die sie in dem Schlaf zu bringen, usw. ) , bis die durch das getroffenen Maßnahmen Betäubungsmittelgesetz in 1906 (die Produktion, den Handel verboten, den Besitz und Drogen Gebrauch von Opium und seine Derivate in den USA).
Die Pharmakologie von Morphin beginnt, kategorisiert zu werden, und die Abhängigkeit, die es hervorruft, wird ihr trotz Debatte zugeschrieben.
In Artikeln, die 1923 und dann 1925 veröffentlicht wurden , berichteten die britischen Chemiker J. Masson Gulland und Robert Robinson über seine komplexe Molekülstruktur. Diese chemische Formulierung wird erst 1950 endgültig akzeptiert.
In den frühen 1950er Jahren entdecken wir die Vorteile von Morphin durch den Brompton Cocktail (in) wieder , aber die Buchung, um Leiden am Lebensende zu lindern. Dieser Cocktail bestand aus einer Mischung aus Morphin, Kokain (oder Amphetamin ) und einem Beruhigungsmittel wie Alkohol oder Chlorpromazin . Morphine insbesondere während der Französisch Expedition Annapurna vom Arzt der Expedition, die verwendet wird , D r Oudot in Kombination mit Scopolamin, den Schmerz von gefrorenen Gliedmaßen zu lindern und schläft in großer Höhe induzieren.
In Frankreich entwickelt Henri Laborit einen injizierbaren Cocktail aus Opiaten und Neuroleptika, der während des Indochinakrieges verwendet wurde , um die Verlegung von Verwundeten nach hinten zu erleichtern, wo sie operiert werden konnten. Diese Mischung war ein Vorläufer der Neuroleptanalgesie.
1973 wiesen schwedische und amerikanische Forscher in vitro die Existenz spezifischer Opioidrezeptoren im Zentralnervensystem nach .
In 1975 , in Schottland , Hughes und Kosterlitz von der Hypothese aus, dass „Gemüse“ Morphium seinen Platz an den Rezeptoren der endogenen Moleküle nehmen muß. So entdecken sie Endomorphine, vom menschlichen Körper natürlich produzierte „Morphine“, die sie „ Enkephaline “ nennen. Diese Entdeckung wird den Weg für eine Vielzahl anderer ebnen, die es uns in den 1980er Jahren ermöglichen werden, besser zu verstehen, wie Schmerz und Morphin wirken.
In den 1980er Jahren wurden viele Fortschritte bei der Anpassung der Dosierung an die Bedürfnisse der Patienten und bei der Entwicklung neuer Verabreichungswege erzielt.
Die vorrangig definierte Schmerzbekämpfung beinhaltet daher die Wiederentdeckung von Opiaten und deren zunehmenden Einsatz. So entstehen neue galenische Morphinformen, insbesondere mit verlängerter Freisetzung wie Skenan, Moscontin oder Kapanol, und mit sofortiger Freisetzung wie Actiskénan. Auch die Markteinführung anderer Analgetika wie Oxycodon ist ein Zeichen dieser Wiederbelebung. Die Entwicklung von Schmerzkontrollzentren in Frankreich und Kanada erfolgte Anfang der 2000er Jahre. Auch der Missbrauch dieser Spezialitäten ist aufgetaucht, ebenso wie ihre Verwendung als Ersatz für andere Opiate wie Heroin .
Morphin ist eine Verbindung, deren Pharmakologie eine der bekanntesten und erforschten ist. Die vielen Wirkungen von Morphin bedingen seine vielen therapeutischen Anwendungen.
Morphine, wie andere Opioide, wirkt als ein Agonist von der μ (mu) (MOR) , κ (kappa) (KOR) und δ (Delta) (DOR) Opioid - Rezeptoren . Dabei handelt es sich um Transmembranenzyme, die in die Membran des Neurons eingebettet sind und zu einer sehr weit verbreiteten Klasse bestimmter Rezeptoren gehören: Rezeptoren, die an G-Proteine gekoppelt sind .
Wenn Morphin an den Rezeptor bindet, überträgt es Informationen an ein G-Protein mit GTPase- Aktivität (es hydrolysiert GTP ), dessen alpha (α)-Untereinheit das damit verbundene GDP mit einem GTP tauscht, das (nach dem klassischen Modell) zu seiner Dissoziation führt vom Rest des Proteins erzeugt die so freigesetzte Alpha-Untereinheit die Produktion von sekundären Botenstoffen, die verschiedene Mechanismen aktivieren. Es ist eine Kaskadenreaktion.
Dank ihrer GTPase-Aktivität kann die (α)-Untereinheit GTP zu GDP hydrolysieren und mit den anderen Untereinheiten des G-Proteins reassoziieren, wodurch sie reaktiviert werden kann.
Morphin stimuliert somit mehrere Rezeptoren, die normalerweise durch körpereigene Moleküle aktiviert werden , die Endorphine, die von der Hypophyse unter bestimmten Umständen wie Orgasmus, körperlicher Anstrengung, Stress oder sogar Akupunktur produziert werden .
Diese Rezeptoren befinden sich im gesamten zentralen Nervensystem und sind insbesondere am Phänomen der Schmerzwahrnehmung und deren Steuerung beteiligt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren erzeugt eine Kaskade von Wirkungen und die Produktion von sekundären Botenstoffen, die eine Vielzahl von Aktivitäten sowohl auf der präsynaptischen als auch auf der postsynaptischen Seite der Synapse ausüben , was zur Variabilität der Wirkungen beiträgt, sowohl hemmend als auch stimulierend.
Es verursacht zahlreiche klinische und psychologische Wirkungen, die hauptsächlich mit der Aktivierung von μ-Rezeptoren verbunden sind. Die Depression des komplexen Zentralnervensystems ist für die analgetische Wirkung (gegen Schmerzen) hauptsächlich in der periaquäduktalen grauen Substanz verantwortlich . Außerdem :
Seine zentrale depressive Wirkung ist dosisabhängig.
Durch seine Stimulation des Opiat - Rezeptoren & mgr; op und δ, hauptsächlich in der Mark (im dorsalen Horn) und im Gehirn auf der Ebene des Bodens des IV e Ventrikel und die periaqueductal grauen Substanz , induziert es Symptome wie Depression der Atemwege und Miosis (starke Pupillenkontraktion, typisch für Opiate).
Es wirkt auch auf das Urteilsvermögen, die Kontrolle von Emotionen und Handlungen, die Koordination, aber auch durch seine Wirkung auf den Hirnstamm , auf die Herzfrequenz (Tendenz zu Bradykardie) und auf den Blutdruck (Tendenz zum Orthostatismus ). Seine Veränderung der Glutamat- und Substanz-P-Spiegel steht in direktem Zusammenhang mit seiner Wirkung auf Schmerzen.
Morphin ist sowohl ein Beruhigungsmittel als auch ein Stimulans: Es ist für eine signifikante Sedierung sowie für eine Stimulation in Abhängigkeit von der verwendeten Dosis verantwortlich. Tatsächlich würde die Einnahme von Morphin bei psychometrischen Tests bestimmte intellektuelle Fähigkeiten stimulieren .
Es stimuliert die Area postrema , die für die Kontrolle des Erbrechens verantwortlich ist, das Übelkeit verursacht und die Freisetzung von Dopamin im Nucleus accumbens erhöht . Diese beiden Bereiche sind reich an dopaminergen Neuronen und spielen auch bei Lustgefühlen eine Rolle. Es erhöht den Hirndruck.
Aus klinischer Sicht verursacht es: Zittern, Schlafstörungen , Hyperaktivität, Übererregbarkeit, Hypertonie und Krämpfe, insbesondere bei jungen Patienten oder solchen, die gegenüber Morphin naiv sind.
Bei längerem Gebrauch erhöht Morphin die Schmerzempfindlichkeit, und dieses Phänomen wird zunehmend untersucht. Eine echte Herausforderung für Schmerzmediziner, denn dieses als Hyperalgesie bezeichnete Phänomen verschlechtert die Verträglichkeit und stellt ein erhebliches Problem für die Langzeitbehandlung von Schmerzen dar. Es scheint durch rotierende Opioide teilweise vermeidbar zu sein und kann durch Zugabe von entzündungshemmenden Medikamenten wie Coxiben behandelt werden.
VerdauungswirkungDie Wirkung von Opioiden und Morphin auf den Verdauungstrakt ist bekannt und ist überwiegend krampfartig, was zu Verstopfung führt. Es wird insbesondere durch die Wirkung von Morphin auf das enterische Nervensystem (den myenterischen und submukösen Plexus ) erklärt. Morphin verursacht insbesondere Krämpfe des Schließmuskels von Oddi , die zu Bauchschmerzen (Krämpfen) führen. Die Beobachtung von Verstopfung durch Opioide hat zur Entwicklung von Behandlungen für Durchfall wie Loperamid geführt .
Hormonelle WirkungenMorphin übt neuroendokrine Wirkungen auf die Hypophyse und den Hypothalamus aus , deren Komplex es aus dem Gleichgewicht bringt, was zu wichtigen neuroendokrinen Wirkungen wie dem erheblichen Abfall des Testosteronspiegels beim Menschen (Hypogonadismus), der zu Hypogonadismus führen kann, erektile Dysfunktion .
Diese Ungleichgewichte, die mit dem Begriff Hypogonadismus oder Endokrinopathien bezeichnet werden, sind inzwischen gut dokumentiert und scheinen von der verwendeten Dosis abhängig zu sein. Endokrinopathien nach Morphinbehandlung scheinen sehr häufig zu sein.
Opioide scheinen viele andere hormonelle und neurohormonale Wirkungen auszuüben, wie z. B. die Senkung des extrazellulären Glutamatspiegels oder die Modulation der Kommunikation von Nierenfibroblasten.
Es verursacht eine kurzfristige Verzögerung der Ejakulation und wird als Aphrodisiakum verwendet, fördert jedoch erektile Dysfunktion und langfristige Ejakulationsstörungen. Die Entwöhnung ist insbesondere durch das Auftreten einer vorzeitigen Ejakulation gekennzeichnet.
Morphin hat auch eine potenzielle immunsuppressive Wirkung und verringert die Resistenz gegen Infektionen, indem es die Reaktion von Makrophagen hemmt, und es wird auch angenommen, dass es an einem Wirksamkeitsverlust von Krebsbehandlungen beteiligt ist ( Cis-Platin- Addukte ). Im Gegensatz zu anderen Opioiden scheint es das Tumorwachstum schwach zu stimulieren. Diese onkologischen Daten sind schlecht dokumentiert.
Wechselwirkungen mit anderen Produkten wie Alkohol, Antihistaminika oder Beruhigungsmitteln erhöhen das Risiko einer Atemdepression und Überdosierung.
Die Einnahme von Morphin ist auch ein Faktor, der Histamin freisetzt, was zu Juckreiz (dem Kratzreiz) führen kann.
Morphin unterliegt einem starken hepatischen First-Pass- Effekt, d. h. es wird beim Eintritt in die Leber nach Aufnahme durch die Blutkapillaren des Pfortadersystems (in Darm und Magen) stark abgebaut und hat daher eine begrenzte Bioverfügbarkeit (ca. 30%) bei oraler Einnahme.
Es wird auch durch den Metabolismus von Codein durch CYP2D6 produziert , das seine Wirkung nur durch diese Umwandlung entfaltet. Die maximalen Plasmaspiegel werden bei oraler Einnahme innerhalb von 45 Minuten erreicht.
Die Pharmakokinetik von Morphin beeinflusst seine Wirkung stark, da einige seiner Metaboliten aktiv sind.
So wird Morphin zum größten Teil in Niere, Leber und Milz durch Glucuronidierung umgewandelt und in Metaboliten umgewandelt, von denen einige durch ein Phase-II-Enzym, die UDP-Glucuronyl-Transferase, aktiv sind.
Die wichtigsten sind Morphin-3-Glucuronid (M3G) und Morphin-6-Glucuronid (M6G). Es werden auch kleinere Metaboliten gebildet (Normorphin, Codein und Morphin-3-Sulfat). M6G hat eine signifikante intrinsische Opioidaktivität. M3G hat ein komplexes pharmakologisches Profil und scheint der analgetischen Wirkung von Morphin entgegenzuwirken, jedoch nicht signifikant. Es wird angenommen, dass es durch seine Aktivierung des TLR4- Rezeptors an der Toleranz gegenüber Morphin beteiligt ist .
Die Akkumulation von M6G, insbesondere bei Nierenversagen, ist mit einer Zunahme bestimmter Nebenwirkungen wie Atemdepression oder Übelkeit verbunden.
Morphin ist auch demethyliert.
Morphin passiert die Plazentaschranke und gelangt während der Schwangerschaft zum Fötus.
Morphin hat viele Nebenwirkungen , die mit seiner hohen Wirksamkeit einhergehen (nicht erschöpfende Liste):
Verdauungsstörungen:
Neurologische oder neurologische (zentrale) Störungen;
Hormonelle Störungen:
Bei einer Langzeitanwendung hören einige Symptome wie Übelkeit auf, während andere wie Verstopfung bestehen bleiben und behandelt werden müssen.
Tatsächlich werden die Nebenwirkungen von Morphin oft behandelt:
Tödliche Morphindosis bei verschiedenen Spezies | ||
---|---|---|
Kasse | Verabreichungswege | LD 50 in mg / kg |
Ratte | Oral | 170 |
intravenös | 46 | |
Maus | Oral | 670 |
intravenös | 200 | |
Hund | intravenös | 316 |
Die Überdosierung von Morphin ist wie bei anderen Opioiden ein medizinischer Notfall und ein schwerwiegendes Ereignis, dessen Symptome das Auftreten von Schläfrigkeit, Unterkühlung und Hypotonie und schnell eine Atemdepression sind . Miosis begleitet diese Symptome und wenn ein Zustand der Hypoxie einsetzt, ist das Einsetzen einer Mydriasis ein Zeichen großer Schwere. Notfallbehandlung ist Naloxon , ein globaler Opioidrezeptorblocker.
Ohne Behandlung und in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome, der absorbierten Dosis und zahlreichen Parametern entwickeln sich die meisten Fälle zu einer generalisierten kardiorespiratorischen Depression und dann schnell zum Tod durch zerebrale Hypoxie. Wird die Behandlung zu spät begonnen, können irreversible Schäden auftreten.
Die Behandlung beginnt vorrangig mit der assistierten Beatmung zur Linderung der Atemdepression und anschließend ggf. der Resorption von Aktivkohle zur Eliminierung des nicht resorbierten Wirkstoffs, insbesondere wenn eine Formulierung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung geschluckt wurde. Eine Magenspülung wird nicht mehr empfohlen.
Die medikamentöse Behandlung beinhaltet dann die Verwendung eines Opioid- Rezeptor-Antagonisten , im Allgemeinen Naloxon , ein spezifisches Gegenmittel für Atemdepression durch Opiate. Die Behandlung beginnt mit 0,2 mg intravenösem Naloxon, gefolgt von weiteren Verabreichungen von 0,1 mg alle zwei Minuten.
Bei einer massiven Überdosierung wird Naloxon in einer Dosis von 0,4 - 0,8 mg intravenös verabreicht. Die Wirkung von Naloxon ist relativ kurzlebig, eine Naloxon-Infusion kann bis zur Rückkehr der Spontanatmung verabreicht werden . Eine gewisse Menge Morphin (oder seiner Metaboliten) kann bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung im Blut verbleiben, und die Behandlung einer Morphin-Überdosierung wird entsprechend angepasst.
Die Naloxon , Haupt - Rezeptor - Antagonist von Morphin ist mit Vorsicht bei Personen mit verabreicht Abhängigkeit physikalischen Morphin, eine plötzliche oder vollständige Umkehrung der Wirkungen von Opioiden , die ein Syndrom ausfällen kann Entwöhnung akut.
Vorbereitungen für die intranasale Verabreichung werden jetzt (oft kostenlos) von den Akteuren der Risikominderung, Unterstützung und Information, die CSAPA und CAARUD sind , insbesondere in Kanada und in Frankreich unter den Namen Narcan oder Nalscue verteilt . Das Produkt ist jedoch in Frankreich nicht in Apotheken erhältlich.
Die Dosis, die erforderlich ist, um eine Überdosierungstoxizität zu erreichen, hängt davon ab, ob ein schmerzhafter Zustand vorliegt und wie schwer er ist. So ist bekannt, dass von Schmerzpatienten oder Drogenabhängigen, die Morphinsulfat oral verabreichten, mehr als 1000 mg pro Tag eingenommen wurden, ohne Anzeichen einer Überdosierung zu zeigen.
Bei einem normalen Menschen beträgt die tödliche Mindestdosis von Morphinsulfat 120 mg. Bei Überempfindlichkeit kann jedoch eine Dosis von 60 mg tödlich sein. Unterschiedliche Einnahmemethoden erzeugen bei gleichen Dosen sehr unterschiedliche Wirkungen, mit einer 3-fachen Erhöhung der Wirkungsstärke bei Injektion im Vergleich zur Einnahme. Bei stark abhängigen (stark habituierten) Morphinabhängigen kann eine Dosis von 2000 - 3000 mg pro Tag toleriert werden.
Morphin ist eine stark süchtig machende Substanz, aber Gewöhnung und Sucht sind Phänomene, die von vielen Faktoren abhängen: Alter, Geschlecht, Stoffwechsel, Dosierung, Dauer der Behandlung und individuelle Anfälligkeit, insbesondere für genetisch bedingte Faktoren.
Historisch gesehen war, Sucht zu Morphin eine Plage des XIX - ten und XX - ten Jahrhunderts, die Ärzteschaft und in den künstlerischen und literarischen Kreisen und wurde so intensiv in der jeweiligen Bildkunst vertreten, dass seine entscheidenden in der Kultur der Zeit bedeutet.
GewöhnungWie bei den meisten Opioiden gewöhnen sich Personen, die Morphin konsumieren, durch komplexe und noch wenig verstandene Mechanismen an die Wirkungen von Morphin wie Übelkeit , Analgesie oder Euphorie (müssen die Dosen erhöhen, um ähnliche Wirkungen zu erzielen) . Diese Gewöhnung wird durch eine Erhöhung der Dosis begünstigt und beinhaltet nach einem zirkulären Mechanismus.
Morphinrezeptoren verändern bei häufiger Verabreichung ihre Struktur, sie sind weniger effizient bei der Morphinaufnahme und der Signalübertragung. Somit reichen die natürlichen Endorphine beim Stoppen von Morphin nicht mehr aus, um die Rezeptoren wie gewünscht zu aktivieren. Diese Gewöhnung verursacht Verhaltenseffekte wie die Suche nach mehr Substanz, um ihre Bedürfnisse zu befriedigen, was bei Ratten beobachtet wird.
Die Abhängigkeit und Resistenz gegen die schmerzlindernde Wirkung von Morphin werden häufig bei seiner Anwendung in der Medizin sowie in Tiermodellen wie dem der Laborratte, beispielsweise bei einem Selbstverabreichungsversuch, beobachtet.
Resistenzen gegenüber anderen Effekten wie Übelkeit oder Benommenheit treten schneller auf und werden weniger gut kategorisiert.
Definiert als die Gewöhnung des Körpers an Morphin, entwickelt sich Toleranz im Gehirn, aber insbesondere im Rückenmark und umfasst viele Elemente, wie Glia (Gewebe unterstützende, nährende und verteidigende Neuronen im Zentralnervensystem ), möglicherweise durch den R-Typ P2X7 purinergic Rezeptor, ein Rezeptortyp, der insbesondere an Entzündungen, chronischen Schmerzen, Zelltod und bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist, aber auch über die μ (mu) und δ Opiatrezeptoren (delta), die auch bei chronischer Morphinexposition miteinander interagieren, und scheinen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Toleranz zu spielen. Entzündungsrezeptoren wie der Glukokortikoidrezeptor scheinen ebenfalls beteiligt zu sein, aber auch der TLR4- Rezeptor, der an Immunität und Entzündung beteiligt ist.
Der Gesamtmechanismus der Morphintoleranz umfasst verschiedene Aktivierungskaskaden, die einen Gesamtzustand der Hyperaktivität des zentralen Nervensystems erzeugen, ähnlich dem bei Hyperalgesie , verursacht durch Veränderungen in der Funktion bestimmter Aminosäurerezeptoren, wie Glutamat . Somit könnte die Wirkung anderer Substanzen, die auf die glutaminerge Übertragung wirken (die Glutamat verwendet) beeinflusst werden: Die analgetische Wirkung von Ketamin (einem Antagonisten der NMDA-Glutamatrezeptoren ) wird somit durch die Gewöhnung an das Morphin verringert, und umgekehrt würde die Verabreichung von Ketaminamine Verminderung der Morphintoleranz.
Die Morphinresistenz betrifft nicht das P-Glykoprotein, sondern wird im Gegensatz zu vielen Medikamenten durch PPARs ( Receptor Activated by Peroxisom Proliferatoren ) reguliert : Es handelt sich um einen separaten, komplexen und multifaktoriellen Mechanismus.
Mögliche genetische Unterschiede ( Polymorphismus ) zwischen Rezeptoren scheinen nicht die Ursache für Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber Morphinsucht (bei Mäusen) zu sein. Andererseits variiert die Empfindlichkeit gegenüber Morphin je nach Ratten- oder Mausart und je nach ethnischer Gruppe beim Menschen.
Diese Unterschiede können mit Unterschieden in den genetischen Sequenzen zusammenhängen, die Opioidrezeptoren kodieren, sowie in dem Hauptenzym, das Morphin metabolisiert, UDP-Glucuronosyltransferase-2B7 (abhängig von genetischem Polymorphismus ).
Es wird auch angenommen, dass Morphintoleranz geschlechtsabhängig ist und bei Männern eine größere Empfindlichkeit aufweist als bei Frauen.
Diese Sucht ist eines der Kriterien für die Sucht, die auch Morphin verursacht. Diese Sucht ist in erster Linie eine körperliche Abhängigkeit, gekennzeichnet durch das Einsetzen eines Entzugssyndroms beim Absetzen des Konsums.
EntzugserscheinungenDas Entzugssyndrom bei Morphin ist wie bei anderen Opioiden abhängig von der Dosis, Dauer und vielen Faktoren. Sie hängt hauptsächlich vom Opiatrezeptor μ, insbesondere μ2, ab. Es ist aufgrund des alten Wissens gut dokumentiert. Es dauert etwa 8 Tage (Höhepunkt am 3. th Tag) und führt zu einem Zustand extremer physischer und psychischer Leiden, trotz seiner weniger gefährlich als Alkohol - Entzug, Benzodiazepine oder Barbiturate, das Koma, Krämpfe und die Tote verursachen kann. Sie kann durch die Verabreichung von Naloxon , Buprenorphin oder Naltrexon und Opioid-Antagonisten im Allgemeinen ausgelöst werden .
Das Entzugssyndrom umfasst im Wesentlichen den an katecholaminergen Systemen reichen Locus cœruleus und die an Opiatrezeptoren reiche periaquäduktale graue Substanz. Adrenalin oder Dopamin, die Angstzustände und Bluthochdruck erzeugen und zu Schlaflosigkeit beitragen, indem sie das sympathische Nervensystem aktivieren. Es übt auch Aktivität auf das Immunsystem aus und beinhaltet die Expression spezifischer G-Proteine.
Das Katecholaminsystem bleibt nach dem Morphinentzug tiefgreifend verändert und die Rolle anderer Mediatoren wie entzündungsfördernde Zytokine und Serotonin bleibt umstritten. Es könnte am verlängerten Entzugssyndrom beteiligt sein .
Das klinische Bild umfasst:
Die Schwere des Entzugssyndroms kann durch die Einnahme bestimmter Substanzen wie Benzodiazepine (die hauptsächlich zur Verringerung von Muskelverspannungen, Schlaflosigkeit und Angstzuständen verwendet werden), Clonidin (Antihypertensiva, das insbesondere in Entwöhnungsprotokollen unter dem Namen Catapressan verwendet wird ), gelindert werden. aber auch Cannabis , Betablocker oder Halluzinogene wie Ibogain . Einige Studien weisen auf andere mögliche Effektoren wie Nitroarginin, Baclofen (mit Geschlechtsunterschied), Verapamil , Lithiumsalze und sogar Curcumin hin , von dem auch eine antinozizeptorische Wirkung angenommen wird.
Das Entzugssyndrom kann auch durch den Einsatz von Glutamat-Antagonisten gelindert werden.
Im Falle einer Abhängigkeit bricht nach Beendigung des Morphinkonsums die Toleranz gegenüber den Wirkungen schnell zusammen und erreicht allmählich das Niveau vor der Sucht. Das Risiko einer Überdosierung ist daher maximal und die Sterblichkeit hoch: Es ist eine sehr gefährliche zeitliche „Zone“, in der der Benutzer sehr gefährdet ist. So wird der Verbraucher unter dem Druck vieler Faktoren wie dem anhaltenden Entzugssyndrom oder dem Druck seiner Umgebung wahrscheinlich wieder die früher üblichen und sehr hoch gewordenen Dosen aufnehmen. Bei einer früheren Morphiumsucht scheinen Gewöhnung und Abhängigkeit nicht schneller vonstatten zu gehen als bei einer Person ohne Vorgeschichte.
Das Entzugssyndrom dauert manchmal mehrere Wochen oder mehrere Monate in abgeschwächter Form, hauptsächlich psychisch: das verlängerte Entzugssyndrom oder PAWS, bei dem noch wenig verstandene Mechanismen involviert sind.
Missbrauch und MissbrauchWie jedes Opioid verursacht Morphin körperliche Abhängigkeit und kann in bestimmten spezifischen Kontexten außerhalb des medizinischen Kontexts psychische Abhängigkeit verursachen. Sie wird in der Regel durch eine bedarfsgerechte Dosierung verhindert, einschließlich regelmäßiger Beurteilung der Schmerzsymptome, Einnahme zu einem festen Zeitpunkt und wechselnden Opioiden. Tatsächlich handelt es sich um eine Rotation, wenn man das Molekül ändert, indem man es durch eine Verbindung mit ähnlichem Profil innerhalb derselben therapeutischen Klasse (hier Opiate) ersetzt und dabei die Äquivalenzen respektiert. Zum Beispiel kann man Morphin durch Oxycodon ersetzen , dann Oxycodon durch Hydromorphon usw.
Es wird häufig in der Bevölkerung prekärer Drogenabhängiger konsumiert, hauptsächlich im Zusammenhang mit Mehrfachkonsum und multipler Drogensucht. Es wird dann oft illegal bezogen und/oder zur Injektion zerkleinert. In diesem Kontext der immer wiederkehrenden Abzweigung fordern Verbände zur Risikominderung und Unterstützung von Drogenabhängigen in Frankreich sowie Suchtologen die Erlangung einer Marktzulassung (MA) für Morphin als Substitutionsbehandlung und die Zulassung neuer besonders injizierbarer Galeniken in a Zusammenhang mit einem erheblichen Gesundheitsrisiko.
In der Vergangenheit wurde Morphinsulfat im Zusammenhang mit einem Mangel an anderen Substitutionsbehandlungen verwendet, insbesondere vor der Vermarktung von Buprenorphin, insbesondere in Frankreich, das für opiatabhängige Personen bestimmt war, mit gemischten Ergebnissen.
Tatsächlich ist die Wirksamkeit von Morphin als Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit schwer zu kategorisieren, zudem fehlen qualitativ hochwertige Daten und eine zuverlässige und unvoreingenommene Methodik.
Das Abhängigkeitsrisiko wurde deutlich überschätzt und trug dazu bei, dass Morphium in den 1950er Jahren verboten und seine Verwendung allmählich aufgegeben wurde, bevor es Ende des 20. Jahrhunderts wieder normalisiert wurde
Es scheint, dass die Drogenabhängigkeit älterer Menschen unterschätzt wird.
Morphin ist aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung ein starkes Analgetikum, aber auch eine starke euphorisierende Substanz. Die Indikationen beziehen sich hauptsächlich auf mäßige bis starke Schmerzsituationen, nach einer Beurteilung der Schmerzen durch das Pflegepersonal und nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung einer Behandlung mit Morphin.
Besondere Behandlungssituationen bestehen: altersbedingt (im jungen Alter oder bei älteren Menschen) oder im Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung der Eliminationsfunktion (bei Leber- oder Nierenerkrankung).
Der Beginn der Behandlung mit Morphin richtet sich nach der Indikation. Es ist bei vielen schweren Schmerzzuständen, einschließlich Krebsschmerzen, indiziert. Es ist wirksam bei einer Vielzahl von schmerzhaften Symptomen wie Bauchschmerzen, Nierenkolik oder Myokardinfarkt, wo es auch eine gefäßerweiternde Wirkung ausübt, die das Herz entlastet. Bei Bauchschmerzen bietet Morphin eine Analgesie, ohne die klinisch signifikante diagnostische Genauigkeit zu beeinträchtigen. Mäßige Dosen von Morphin i.v. ( 4 bis 6 mg ) maskieren die Peritonealsymptome nicht und erleichtern durch die Verringerung von Angst und Leiden oft die Untersuchung.
Morphin wird auch als Behandlung für andere Erkrankungen untersucht.
Andererseits ist es bei neuropathischen Schmerzen nicht indiziert (oder hat eine zweifelhafte Wirksamkeit) oder Antiepileptika wie Pregabalin oder Benzodiazepine werden bevorzugt .
Es wird zur Behandlung von Lungenödemen untersucht.
Morphin und Opiate werden bei der Behandlung von Atemnot unterschiedlicher Ätiologie, kanzerösen oder nicht-kanzerösen Ursprungs, insbesondere in der Palliativmedizin oder im Rahmen der Sterbebegleitung eingesetzt.
Es kann ausnahmsweise als Substitutionsbehandlung nach dem Ausfall verwendet wird Buprenorphin (Subutex) und Methadon in der Behandlung von Heroinabhängigkeit , auch wenn diese Anwendung nicht entspricht, in Frankreich , um seine Genehmigung für das Inverkehrbringen (AMM). Diese Nutzung existiert auch in Österreich, der Schweiz, Bulgarien und Slowenien.
Eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch widerspricht nicht einer Morphinbehandlung, wenn sie notwendig ist.
Die Behandlung eines Kindes mit Morphin stellt aufgrund eines noch unausgereiften Stoffwechsels eine besondere Situation dar. Darüber hinaus ist die Behandlung bei Kindern wenig untersucht. Es scheint jedoch, dass die rektale Einnahme wirksam ist, insbesondere in Gelen.
Obwohl der Blutfluss und die Enzymaktivität durch das Alter beeinflusst werden, ist der Stoffwechsel durch Glucuronidierung geringer.
Auf der anderen Seite folgt die Nierenfunktion während des Alterns einer allmählichen Abnahme. Der renale Blutfluss, die glomeruläre Filtration, die tubuläre Sekretion und die tubuläre Reabsorption nehmen ab, was eine Dosisanpassung erforderlich macht (z. B. können die Dosen verringert werden). Dieser Rückgang kann durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Bluthochdruck verstärkt werden. Die Kreatinin- Clearance oder die glomeruläre Filtrationsrate ist ein guter Indikator für diese Nierenfunktion, im Gegensatz zum Serum-Kreatinin , das erheblichen Schwankungen unterliegt.
Eine chronische Nierenerkrankung (CKD), die durch multiple Dysfunktionen gekennzeichnet ist, stellt beispielsweise eine relative Kontraindikation für eine Behandlung mit Morphin dar, da es in Form von M6G - einem aktiven Metaboliten - von der Niere ausgeschieden wird. Dieser Metabolit kann sich daher bei CKD anreichern und Überdosierungen verursachen.
Morphin ist ein Alkaloid mit einem Molekulargewicht von 285 Dalton.
Rohformel C 17 H 19 NO 3 , es ist ein komplexes und räumlich strukturiertes Molekül, tatsächlich hat es fünf asymmetrische Kohlenstoffatome in Position 4, 4a, 7, 7a und 12. Es hat daher theoretisch zweiunddreißig verschiedene Stereoisomere .
In der Praxis ist nur das (-)-Isomer aktiv, während das (+)-Isomer keine Aktivität aufweist, hauptsächlich weil sein 4-Kohlenstoff S ist.
Die strukturelle Nähe zu Endorphinen wie Met-Enkephalin ist offensichtlich und basiert im Wesentlichen auf der Hydroxygruppe in 3 und Sauerstoff, der die Kohlenstoffe 4 und 5 ersetzt.
Es kommt in Form einer Mischung aus Isomeren, weißem kristallinem Pulver und Alkaloid, das bei 255 ° C schmilzt , in kaltem Wasser ( 149 mg / L ) leicht löslich ist, aber in kochendem Wasser besser löslich und in Alkoholen wie Ethanol oder leicht löslich ist Methanol.
Die 2D-Struktur von Morphin, nummeriert und beschriftet.
Die räumliche Struktur von Morphin.
3D-Ansicht des Morphinmoleküls.
Morphin wird in der Mohnkapsel aus Tyrosin, einer Aminosäure, biosynthetisiert.
Morphin kann industriell auf zwei Wegen gewonnen werden:
Die Totalsynthese von Morphin wurde 1925 von Robert Robinson , dem Nobelpreisträger für Chemie 1947, vorgeschlagen und erstmals 1952 von Marshall D. Gates Jr. (in) in 31 Stufen mit einem sehr hohen Ausbeute niedrig (0,06 %). Dies ist ein Beispiel für eine Diels-Alder-Reaktion .
Andere Synthesen wurden seither von zahlreichen Teams wie denen von Evans oder Fuchs durchgeführt.
Gates' Synthese.
Die Synthese von Rice und Keller, die die natürliche Synthese von Mohnmorphin teilweise reproduziert.
Morphin wird oft als Salz verwendet, um seine Verwendung und Absorption durch den Körper in nicht injizierbaren Formen zu erleichtern.
Es gibt zwei Salze, Morphinsulfat und Hydrochlorid, die einmal im Körper in Form von Morphinbase vorliegen.
Morphinsulfat wird durch Umsetzung von Morphin in wässrig-alkoholischer Lösung ( Wasser + Ethanol ) mit verdünnter Schwefelsäure gewonnen . Eine ähnliche Reaktion in Salzsäure wird verwendet, um Morphinhydrochlorid zu erhalten.
Sulphate hat die Besonderheit , ein penta zu sein Hydrat davon zwei Morphin Moleküle.
DCI | Morphinsulfat | Morphinhydrochlorid |
IUPAC- Name | Di(7,8-didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diol)sulfat-pentahydrat | 7,8-Didehydro-4,5α-epoxy-17-methylmorphinan-3,6α-diolhydrochlorid-trihydrat |
Brute-Formel | C 34 H 40 N 2 O 10 S, 5H 2 O | C 17 H 20 ClNO 3, 3H 2 O |
CAS-Nummer | ||
Molmasse | 759 gmol -1 | 375,8 g mol -1 |
Aspekt | weißes kristallines Pulver | weißes kristallines Pulver oder farblose Nadeln oder kubische Massen |
Löslichkeit | löslich in Wasser, sehr schwach löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Toluol | löslich in Wasser, sehr schwach löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Toluol |
Quelle: Europäisches Arzneibuch 5.5 , EDQM, 12/2005; Der Merck - Index , 13 th ed.
Aufgrund der Komplexität der Zusammensetzung von Opium und der Ähnlichkeit der Produkte, aus denen es besteht, werden in Morphin systematisch bestimmte andere Alkaloide gefunden, die als Verunreinigungen gelten. Ihr Morphingehalt ist auf 1 % begrenzt (0,2 % für jede Verunreinigung und 0,4 % für Pseudomorphin):
Morphin ist in Anhang I des Einheitsübereinkommens über Suchtstoffe von 1961 aufgeführt und seine Verwendung ist in vielen Ländern geregelt.
In Belgien , Kanada und Frankreich sind Morphin und seine Salze Betäubungsmittel . Daher unterliegt Morphin besonderen Vorschriften für die Verschreibung (befristete Sonderverordnung - 28 Tage in Frankreich), die Lieferung (der Apotheker muss es in einem speziellen Notizbuch vermerken), die Anwendung (nur für den Patienten) und die Haft ( als Droge angesehen) .
Wie jedes Betäubungsmittel ist Morphin ein Dopingmittel und in einigen Ländern ist es Athleten, die an Wettkämpfen teilnehmen, untersagt, es zu verwenden .
Die oft negative Wahrnehmung von Morphin kann zu einer schlechten Pflege führen, indem sie beispielsweise eine gewisse Angst erzeugt. Patienten können es als „letzten Ausweg“ betrachten oder als reserviert für das Lebensende.
Diese Vision hat sich seit Ende der 1990er Jahre tiefgreifend gewandelt, was auf öffentliche Pläne zur Schmerzbekämpfung zurückzuführen ist. Bei der Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (APHP) beispielsweise hat sich der Morphinkonsum zwischen 1999 und 2001 verdreifacht.
Schwierigkeiten bei der Schmerzbehandlung bestehen fort, hauptsächlich aufgrund von Mentalitäten und Verhaltensweisen. Eine von der AP/HP in Paris durchgeführte Umfrage zeigt, dass 50 bis 55 % der an einem bestimmten Tag anwesenden Patienten in den letzten 24 Stunden unter starken Schmerzen gelitten haben und nur 1/3 dieser Patienten eine wirkliche Linderung erfahren haben.
Da die Schmerzbeurteilung manchmal subjektiv und oft schlecht durchgeführt wird, reichen die Rezepte oft nicht aus.
Morphin und seine Verwendung in der Therapie nähren viele Stereotypen, selbst beim Pflegepersonal, was zu einer schlechteren Schmerztherapie führte.
Tatsächlich gibt es keine wissenschaftlichen Beweise dafür, dass richtig angewendetes Morphin, das am Lebensende verabreicht wird, den Tod beschleunigt und das Abhängigkeitsrisiko während der therapeutischen Anwendung gering bleibt.
Wir haben gesehen, dass Künstler einen guten Platz unter Drogensüchtigen haben. Einige, betäubt oder nicht, haben es zu einem manchmal wiederkehrenden Thema in ihrer Produktion gemacht.
Am Ende des XIX - ten Jahrhunderts , ist Morphin eine echte literarische Mode.
Charles Baudelaire veröffentlichte 1869 Les Paradis artificiel , aber um die Wahrheit zu sagen, erwähnt er neben Haschisch nur Opium im Allgemeinen.
Jules Verne , sicherlich besser bekannt für weniger künstliche Reisen, widmete 1886 dem Morphium ein Sonett , das er wie folgt schloss:
"Ah! Durchbohre mich hundertmal mit deiner feinen Nadel
Und ich werde dich hundertmal segnen, Heiliger Morphin, aus
dem Aeskulap eine Gottheit gemacht hat. "
Viele Bücher, in denen Morphin eine zentrale Rolle spielt, wurden zu dieser Zeit veröffentlicht:
- La Comtesse Morphine , von Marcel Mallat ( 1885 ),
- Morphin , von Claude Farrère (1889),
- Der Besessene von Morphin , von Maurice Talmeyre ( 1892 ),
- Das Königreich des Vergessens , von Daniel Borys ( 1909 )…
Einige werden sich nicht erholen: Der symbolistische Dichter Édouard Dubus brach 1895 mit 31 Jahren auf der Straße zusammen , eine Spritze in der Tasche. Auch sein Kollege Stanislas de Guaita , der sich für "morphische Hygiene" einsetzte, starb 1897 im Alter von 36 Jahren.
In 1927 , der russische Schriftsteller und Arzt Mikhail Bulgakov zog auf seine persönlichen Erfahrungen während des Ersten Weltkriegs , als er von der Front im Jahr 1917 im Ruhestand und die lange Kurzgeschichte veröffentlicht Morphine , in dem der Arzt Poliakov in Morphin sank. Bulgakov verteidigt dann das Verdienst eines Arztes, bestimmte Medikamente an sich selbst zu testen. Der klinische Realismus ist beispiellos, und mit einem tragischen Ausgang, Selbstmord. Er beschreibt ausführlich die Folgen der Injektionen, die sein Gedächtnis zerstören, ihn in Melancholie stürzen, krankhafte Halluzinationen verursachen usw. in einem „ergreifenden“ Zeugnis.
Jean Cocteau , der sich 1928 einer Entgiftungskur unterzieht , folgt seinem Tagebuch, das er veröffentlichen wird, Opium: Journal d'une désintoxication ( 1930 ).
Die Art und Weise des späten XIX - ten Jahrhunderts wird auch in der Malerei reflektiert:
Albert Besnard liefert 1887 das Porträt von Zwei morphinabhängigen Frauen (siehe oben: Sucht).
Kurz darauf arbeitet Georges Moreau de Tours zum gleichen Thema: Die Morphinées oder die Morphinsüchtigen .
Der katalanische Maler und Schriftsteller Santiago Rusiñol , bei hospitalisierten Barcelona in 1900 seine Sucht zu behandeln, malte zwei berühmte Werke: La Morphine in 1894 , und Avant la Morphin zugleich.
Ernst Ludwig Kirchner , expressionistischer bildender Künstler, nimmt Morphium wie viele andere aus medizinischen Gründen. Er zeichnet daraus ein gequältes Gemälde, Selbstbildnis unter Morphium ( 1917 ).
In jüngerer Zeit ( 2016 ) gibt Andrew Littell einen überraschenden Blick auf den Entzug mit plötzlichem und unfreiwilligem chemischen Entzug (siehe oben: Entzugssyndrom).
Morphin liegt je nach Indikation und Patient in unterschiedlichen galenischen Formen vor:
Die erforderliche Dosis hängt vom Verabreichungsweg ab, da orales Morphin einen ersten Durchgang durch die Leber durchläuft, werden nur 30 % der aufgenommenen Dosis vom Körper verwendet. Es gibt daher Äquivalenztabellen (für Erwachsene):
Oralem Weg | Subkutan | Intravenös | Epiduralanästhesie | Intrathekal |
1 mg kg −1 d −1 | 0,5 mg kg −1 d −1 | 0,3 mg kg −1 d −1 | 0,1 bis 0,05 mg kg −1 d −1 | 0,02 bis 0,005 mg kg −1 d −1 |
Morphin ist Teil der World Health Organization Model List of Essential Medicines (Liste aktualisiert April 2013).