Das p53 (oder TP53 für "Tumorprotein 53") ist ein Transkriptionsfaktor , der viele wichtige zelluläre Funktionen wie die Regulation des Zellzyklus , der Autophagie oder der Apoptose (programmierter Zelltod) reguliert . Beim Menschen befindet sich dieses Gen auf Chromosom 17 . Das TP53-Gen ist bei fast 50% der Krebserkrankungen beim Menschen inaktiviert.
Das p53- Protein wurde 1979 gleichzeitig von 4 Forscherteams entdeckt. Drei dieser Teams waren an krebserzeugenden Viren interessiert und charakterisierten ein zelluläres Protein von 53.000 Dalton , das mit Proteinen interagieren kann, die von diesen Viren exprimiert werden (Team von L. Crawford, A. Levine und P. May).
Gleichzeitig charakterisierte das Team von L. Old ein Protein mit dem gleichen Molekulargewicht, indem es nach neuen Tumorantigenen suchte. Erst 1985 konnten wir zeigen, dass das von L. Old nachgewiesene Protein das gleiche war wie das der anderen drei Teams. Der endgültige Name von p53 wurde 1984 von L. Crawford angegeben. Die 1998 vorgeschlagene Tp53-Nomenklatur wird derzeit noch nicht vollständig verwendet.
1983 isolierte das Team von A. Levine als erstes das p53- Gen aus Mäusen. Im folgenden Jahr isolierten mehrere Teams das humane p53- Gen . Was die wissenschaftliche Gemeinschaft zu diesem Zeitpunkt nicht wusste, war, dass alle diese isolierten Gene mutiert waren und spezifische Eigenschaften hatten.
Während dieser vier Jahre hat die Untersuchung der Eigenschaften dieser mutierten Gene die wissenschaftliche Gemeinschaft veranlasst, das p53- Gen in die Gruppe der Onkogene einzustufen .
1989 entdeckten zwei amerikanische Teams (B. Vogelstein und J. Minna), dass das p53- Gen durch Mutation bei Krebserkrankungen beim Menschen inaktiviert wurde . Gleichzeitig entdeckte das Team von A. Levine, dass die isolierten p53- Gene mutiert waren. Diese Beobachtungen und die Möglichkeit, ein nicht mutiertes p53 zu untersuchen, ermöglichten es, dieses Gen in die Gruppe der Tumorsuppressorgene einzustufen . Ab 1989 stieg die Zahl der an p53 arbeitenden Laboratorien dramatisch von zehn auf Tausende, wobei viele klinische Laboratorien an p53- Mutationen bei verschiedenen Krebsarten beim Menschen interessiert waren .
Zusammenfassung einiger HighlightsFortschritte bei der Untersuchung von Genomen und Transkriptomen haben unser Wissen über die Organisation von Genen revolutioniert und gezeigt, dass jedes eukaryotische Gen viele Proteine codieren kann . ImNovember 2017Es wurde festgestellt, dass das TP53-Gen in 8 verschiedene Messenger-RNAs transkribiert wird, die in 12 verschiedene Isoformen übersetzt werden können. Jede dieser Isoformen scheint eine andere Eigenschaft innerhalb der Zelle zu haben, aber ihre genaue Funktion ist noch nicht vollständig verstanden.
Die Hauptfunktion des p53- Proteins besteht darin, als Transkriptionsfaktor zu wirken . Es bindet sich spezifisch an die regulatorischen Regionen von Genen, deren Expression es kontrolliert. In einer normalen Zelle gibt es in Abwesenheit von Stress sehr wenig p53, da die Zelle nicht funktionieren muss . Diese Abwesenheit von p53 ist auf das Enzym mdm2 zurückzuführen , eine E3-Ubiquitinligase , die durch Bindung an p53 dessen Zerstörung induziert. Wenn die Zelle unter Stress steht, wird die Assoziation zwischen p53 und mdm2 aufgehoben, was zu einer Erhöhung der Menge an p53 in der Zelle führt. Diese erste Phase wird als "Aktivierungsphase" bezeichnet. Viele Arten von Stress können p53 aktivieren, wie z. B. DNA-Schäden , Defekte in der Zellteilung oder im Stoffwechsel.
Zweitens wird p53 zahlreiche posttranslationale Modifikationen erfahren, die es ermöglichen, seine Funktion als Transkriptionsfaktor zu aktivieren. Diese Phase wird als "Modifikationsphase" bezeichnet.
Drittens aktiviert p53 die Transkription einer großen Anzahl von Genen . Diese Phase wird als "Antwortphase" bezeichnet. Dieses Programm insgesamt könnte zu zwei Ergebnissen führen, entweder zum Stillstand des Zellzyklus oder zur Apoptose .
Wir betrachten p53 als Hüter der zellulären Integrität. Es wirkt auf Cdk- Inhibitoren , zum Beispiel p21 . Dies ermöglicht die Hemmung von Cdk4 , wodurch die Phosphorylierung von pRB gehemmt werden kann . Letzteres bleibt daher aktiv und die Zelle ist in Phase G1 blockiert.
Durch Stoppen des Zellzyklus kann die Zelle ihre Reparaturmechanismen stimulieren, von denen einige direkt durch p53 aktiviert werden. Wenn die Reparatur abgeschlossen ist, kehrt der Pegel von p53 zum Normalzustand zurück und der Zellzyklus wird fortgesetzt. Wenn der Schaden an der Zelle nicht repariert werden kann, geht die Zelle in Apoptose über , was zu ihrer Beseitigung führt. Dieser apoptotische Mechanismus wird direkt von p53 gesteuert, insbesondere durch seine Isoformen. Eine der Aufgaben von p53 besteht darin, unter anderem die Expression des Bax-Gens zu aktivieren. Das Bax- Protein perforiert durch Dimerisierung die Mitochondrienmembran, damit Cytochrom c austreten kann. Die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien in das Cytosol ist ein zentrales Ereignis im intrinsischen apoptotischen Prozess. Gegenwärtig ist nicht bekannt, warum oder wie einige Zellen in ein apoptotisches Programm übergehen, anstatt den Zellzyklus anzuhalten, und umgekehrt.
Das p53- Protein ist daher ein essentielles Molekül zur Aufrechterhaltung der Integrität der Zelle und ihrer Komponenten. Aus diesem Grund wird es allgemein als "Hüter des Genoms" bezeichnet.
Wenn wir p53 künstlich eliminieren, kann die Zelle nicht mehr auf alle Belastungen reagieren und es wird kein Stillstand des Zellzyklus oder keine Apoptose beobachtet. Wenn p53 inaktiv ist, beispielsweise wenn es mutiert ist, kann es nicht mehr auf den Cdk- Inhibitor einwirken : Cdk4 ist daher aktiv. Es phosphoryliert den pRB , wodurch der Eintritt in die S-Phase der Zelle erfolgt.
Der p53- Transkriptionsfaktor besteht aus 6 verschiedenen funktionellen Domänen. Jede Domäne hat eine spezifische Funktion innerhalb des Proteins, wobei diese Funktion durch die Verwendung von mutierten Proteinen charakterisiert wurde, die aus einer oder mehreren dieser funktionellen Domänen deletiert wurden. Diese Funktionen sind jedoch innerhalb des Proteins nicht vollständig unabhängig, da jede von ihnen durch die Aktivität der anderen Domänen von p53 beeinflusst wird.
Fast 50% der Krebserkrankungen beim Menschen haben ein mutiertes p53, das seine antiproliferativen und apoptotischen Fähigkeiten verloren hat. In Krebserkrankungen des Gebärmutterhalses (immer mit einem zugehörigen HPV- Typ - Virus ), ist die Situation besonders. Ein virales Protein (E6-Protein) bindet spezifisch an p53 und zerstört es, was zur gleichen Situation führt wie ein Tumor mit mutiertem p53. HPV16-positive Tumoren haben jedoch eine bessere Prognose. Tatsächlich bleibt das durch Bindung an E6 inaktivierte P53 in seiner Struktur normal, da es keine Transformation durchläuft.
Das p53-Protein ist das wichtigste Mittel zum Schutz der Zelle vor Krebs. Zellen, in denen das Gen intakt ist, sind daher weniger anfällig für Krebserkrankungen. Dies ermöglicht es zu bestätigen, dass "die Inaktivierung von p53 eine wesentliche Voraussetzung für die Krebsentstehung ist", obwohl das Phänomen tatsächlich in die andere Richtung stattfindet: Wenn p53 mutiert ist, besteht für die Zelle ein viel höheres Risiko für eine maligne Transformation . Dies erklärt, warum p53-Mutationen bei mehr als der Hälfte der Krebserkrankungen beim Menschen beobachtet werden.
Zusätzlich sollen die p53-Mutationen dominant negativ sein. Dies bedeutet, dass die mutierten Kopien die funktionale Kopie dominieren. Damit das P53-Protein aktiv ist, muss es ein Tetramer von funktionellem 4P53 bilden. Für ein P53 +/- Individuum (1 Wildtyp-Allel und 1 mutiertes Allel) haben wir dann 1 von 2 Chancen, das P53-Wildtyp-Allel zu haben. Das heißt 4 Proteine (funktionelles Tetramer), was uns (1/2) Exponenten 4 dazu bringt, ein Tetramer vom 4P53-Wildtyp zu bilden. Wir können dann sehr schnell verstehen, warum P53 selbst bei einer einzelnen Mutation in einem seiner Allele beschädigt ist. Es ist daher eine negative Dominanz im Falle einer Mutation: 15 nicht funktionelle Tetramere gegenüber 1 funktionellen Tetramer.
Molekulare epidemiologische Studien haben formal gezeigt, dass Veränderungen im p53-Gen auf die Exposition gegenüber Karzinogenen bei Bronchialkrebs (Tabak), Hautkrebs (UV-Strahlen) oder Leberkrebs (Alkohol) in Entwicklungsländern (Exposition gegenüber Aflatoxin B1) zurückzuführen sind, z was die Genomreparaturmechanismen nicht funktionierten.
Das Ziel der Krebstherapie ist es, bösartige Zellen mit minimaler Schädigung normaler Zellen abzutöten. Die Apoptose ist einer der Kanäle, die durch Strahlentherapie oder Chemotherapie induziert werden. Leider wird dieses apoptotische Programm von p53 gesteuert. Es wird allgemein beobachtet, dass Tumoren, die verändertes p53 exprimieren, schlechter auf die Therapie ansprechen als ein Tumor, der mutiertes p53 exprimiert. Es gibt jedoch Sonderfälle, in denen das Gegenteil beobachtet wird. Derzeit wird der Status des p53-Gens in der klinischen Routine nicht als Marker verwendet. Eine Antitumor-Therapie, die auf der Verwendung von P53 aus einer künstlichen Synthese basiert, scheint aufgrund der Komplexität, die durch eine solche Generation außerhalb des genetischen Bereichs hervorgerufen wird, fast unmöglich. Es wäre realistischer, die nicht mutierten Zellen eines Patienten als Produktionsquelle für das Protein zu verwenden, indem seine Produktion beispielsweise durch das P14-Protein simuliert wird. Ein 2002 an Mäusen durchgeführter therapeutischer Versuch, der auf der Produktion von P53-Proteinen beruhte, ging jedoch mit einer beschleunigten Alterung einher. Die Regulation und Aktivierung von P53 ist jedoch ein sehr komplexer Bereich.